Царь всех болезней. Биография рака

Каждая раковая клетка обладает своим набором мутаций-пассажиров и мутаций-водителей[996]. К примеру, у той женщины со 127 мутациями в раковых клетках лишь десяток изменений мог прямо влиять на рост и выживание опухоли молочной железы, остальные же накопились из-за ошибок копирования при частом делении клеток. Эти два рода мутаций функционально не схожи, тем не менее различить их не так-то просто. Сейчас ученые в состоянии определять некоторые ключевые гены – стимуляторы опухолевого роста. Поскольку пассажирские мутации происходят случайным образом, то они так же случайно раскиданы по всему геному. Драйверные же мутации сосредоточены в ключевых онкогенах и генах – супрессорах опухолей, а таких генов не слишком уж много. Аномалии генов вроде ras, myc и RB повторяются от образца к образцу. На карте Фогельштейна они выделяются высокими пиками, а пассажирские мутации, как правило, представлены долинами. Но когда мутация происходит в еще не изученном гене, невозможно предсказать, значимая она или нет – водитель или пассажир, мотор или балласт.

“Горы” в геномном ландшафте рака, то есть гены, чаще всего мутирующие в том или ином типе опухолей, обладают еще одним примечательным свойством: их можно распределить по ключевым сигнальным путям рака. В недавней серии работ группа Фогельштейна в Университете Джонса Хопкинса пересмотрела мутации ракового генома с помощью иной стратегии[997]. Вместо того чтобы фокусироваться на отдельных мутантных “водителях”, они учитывали в раковых клетках количество измененных путей. Когда встречалась аномалия гена на любом из уровней сигнального каскада Ras/Mek/Erk, ее засчитывали как мутацию пути Ras. Точно так же, если в клетке изменялся один из компонентов пути Rb, ее классифицировали как мутанта по пути Rb. И так до тех пор, пока все драйверные мутации не разбивались по сигнальным путям.

Сколько же сигнальных путей обычно разлажено в раковой клетке? Фогельштейн насчитал от и до 15, в среднем – 13. При таком оценочном подходе мутационная неоднородность продолжала поражать: любая отдельно взятая опухоль содержала множество мутаций, раскиданных по всему геному. Однако в каждом типе рака нарушались одни и те же сигнальные пути, даже если ответственные за это нарушение гены разнились от опухоли к опухоли. У одного пациента с раком мочевого пузыря мог аномально активироваться белок Ras, у второго – Мек, а у третьего – Егк, но во всех трех случаях сбоил какой-то из ключевых компонентов каскада Ras/Mek/Erk.

Одним словом, бедлам, царящий в геноме раковой клетки, обманчив. Если внимательно прислушаться, в нем можно разобрать организующие принципы. Язык рака грамматически строен, методичен и – даже не решаюсь написать – прекрасен. Гены разговаривают с генами, а пути с путями на совершенном наречии, производя знакомую и все же чуждую мелодию, что, ускоряясь, набирает свой смертельный темп. Под маской хаотичного разнообразия скрывается глубокое генетическое единство. Заболевания, внешне совершенно не схожие друг с другом, часто обусловлены нарушениями одних и тех же или близких сигнальных путей. Как сказал недавно один ученый, “рак на самом деле болезнь сигнальных путей”[998].

Все это – либо очень хорошие новости, либо очень дурные. Онкопессимисты видят зловещее число “13” и падают духом. Нарушение 11–15 ключевых сигнальных путей – это огромный вызов для терапии. Необходимы ли для “нормализации” раковой клетки 13 отдельных лекарств, направленных на 13 независимых путей? А если учесть изворотливость раковых клеток, то не понадобится ли 13 новых, когда опухоль приобретет устойчивость к первому набору?

Онкооптимисты же возражают, что “13” – число конечное, и это не может не радовать. До того как Фогельштейн выявил ключевые повреждаемые пути, мутационное многообразие рака казалось поистине безграничным. Фактически же иерархическая организация генов в сигнальные пути, страдающие в опухолях того или иного типа, наводит на мысль о существовании еще более глубокой иерархии. Возможно, для победы над сложным раком вроде рака молочной или поджелудочной желез не нужно атаковать все 13 сигнальных путей сразу. Возможно, какие-то из них будут поддаваться лечению лучше других. Отличным примером такого варианта стал случай Барбары Брэдфилд, опухоль которой оказалась так сильно зависима от активности Нег2, что прицельной атаки именно на этот онкобелок хватило для достижения стойкой ремиссии длиной в десятилетия.