Царь всех болезней. Биография рака

Биология рака открывается нам ген за геном, путь за путем. Грандиозные карты мутаций для многих разновидностей опухолей (со всеми долинами, холмами и горами) скоро будут завершены, а значит, удастся определить и все дефектные сигнальные пути. Однако, как гласит старинная гаитянская пословица, за горами – еще горы. После идентификации мутаций надо будет привязать каждый повреждаемый ген к той или иной клеточной функции. Исследователям предстоит пройти обновленным воплощением прежнего пути познания: от анатомии – к физиологии, от физиологии – к терапии. Последовательность ДНК раковой клетки представляет собой генетическую анатомию рака. Так же, как Вирхов в XIX веке совершил важнейший скачок от анатомии Везалия к физиологии рака, современная наука должна перейти от молекулярной анатомии к молекулярной физиологии рака. Скоро мы будем точно знать, какие гены мутируют при раке. Главная задача теперь – понять, что они делают.

Знаковый переход от описательной биологии рака к функциональной создаст три новых направления в онкомедицине. Первое – терапевтическое. После выявления главных драйверов той или иной формы рака предстоит начать поиски противодействующих им таргетных средств. Это не утопические надежды: специфические ингибиторы некоторых из 13 сигнальных путей, сбоящих в целом спектре опухолей, уже вошли в клиническую практику. Самостоятельно, как отдельные лекарства, многие из них дают весьма умеренные результаты. Основная задача теперь состоит в том, чтобы подобрать сочетания таких препаратов, способные подавлять опухолевый рост без уничтожения нормальных клеток.

В статье, опубликованной в New York Times летом 2009 года, Джеймс Уотсон, один из первооткрывателей структуры ДНК, продемонстрировал примечательный переворот во взглядах[999]. Выступая перед Конгрессом в 1969-м, Уотсон раскритиковал Войну с раком как затею смехотворно преждевременную. Спустя 40 лет он был уже не столь категоричен: “Скоро мы будем знать все генетические изменения, ответственные за основные изводящие нас виды рака. Нам уже известны если не все, то почти все пути, по которым запускающие рак сигналы передаются в клетке. Около двадцати лекарств, блокирующих эти сигналы, сейчас проходят клинические исследования – после того, как была доказана их способность останавливать рак у мышей. Такие препараты, как «Герцептин» и «Тарцева», получили одобрение FDA и уже широко применяются”.

Второе новое направление – профилактическое. Сегодня предотвращение рака строится на двух совершенно разрозненных подходах к выявлению потенциальных канцерогенов, которых можно избегать. Один подход – это крупные трудоемкие клинические исследования, помогающие установить связь между конкретной формой рака и фактором риска. Именно так Долл с Хиллом показали, что курение предрасполагает к раку легких. Другой подход – лабораторные исследования, выявляющие канцерогены по их способности вызывать мутации у бактерий или провоцировать предраковые состояния у животных, включая людей. Таким способом Брюс Эймс искал химические мутагены, а Маршалл и Уоррен определили возбудителя рака желудка – бактерию Н. pylori.

Однако обе стратегии могут упускать важные предотвратимые канцерогены. Для выявления менее очевидных факторов риска необходимы огромные популяционные исследования, и чем коварнее эффект, тем крупнее должна быть выборка. Такие масштабные, методически сложные исследования оплачивать и проводить крайне трудно. С другой стороны, многих важных опухолеродных агентов сложно выловить в лабораторных условиях: как с удивлением обнаружил Эвартс Грэм, даже табачный дым, самый распространенный человеческий канцероген, не склонен вызывать типичный рак легких у мышей; ну а бактериальный тест Эймса принципиально не способен выявлять мутагенность асбеста, например[1000].

Два недавних противоречия особенно ярко подчеркнули эти слепые пятна эпидемиологии. В 2000 году британское “Исследование миллиона женщин” указало на эстроген и прогестерон – компоненты гормонозаместительной терапии для облегчения симптомов менопаузы – как на главные факторы риска и появления, и летального исхода эстроген-положительного рака молочной железы[1001]. В научном отношении это обескураживающий вывод: эстроген не показал мутагенности в тесте Эймса и в низких дозах не вызывал рак у животных, однако с 1960-х было известно, что оба гормона патологически стимулируют эстроген-положительный рак молочной железы. Хирургия и тамоксифен помогают добиться ремиссии, блокируя действие эстрогена. Постепенно способность привнесенного извне эстрогена вызывать рак молочной железы стала общим местом. Комплексный подход к онкопрофилактике, построенный в том числе и на прежних сведениях о биологии рака, мог бы предсказать такой результат, а значит, сохранить жизни тысяч женщин и избавить ученых от необходимости исследовать связь между гормоном и раком на миллионной выборке.