Гормонотерапия в акушерстве и гинекологии. Иллюзии и реальность

Первые публикации об адреногенитальном синдроме появились в литературе в 50-х годах буквально с началом применения нортестостерона — синтетического прогестагена. В 60-х годах появились зарегистрированные случаи вирилизации новорожденных девочек без возникновения адреногенитального синдрома, матери которых принимали другие виды синтетического прогестерона.

В 1957 году был зарегистрирован первый случай клиторомегалии и сросшихся половых губ (синехии) у новорожденной девочки, мать которой до этого имела двух здоровых детей, но во время беременности в 12 недель ей были введены три инъекции прогестерона из-за незначительных кровянистых выделений. Помимо прекращения кровотечения у матери после введения прогестерона повысилось либидо, усилился рост волос на подбородке и груди.

Второй случай клиторомегалии был обнаружен у трехлетней девочки, что заметили сразу после рождения ребенка, но не обратили особого внимания. Мать этой девочки имела два выкидыша до рождения дочери и проходила лечение синтетическим прогестероном в первые недели беременности: сначала по 10 мг в сутки, а чуть позже по 20 мг каждые 8 часов в виде оральных препаратов. Женщина прекратила прием прогестерона за две недели до нормальных родов.

В 1958 году был зарегистрированный третий случай клиторомегалии у новорожденной девочки. Это была восьмая беременность для женщины, которая имела двух здоровых детей и пять выкидышей на ранних сроках. Поэтому для сохранения этой беременности в начале второго триместра было назначено 120 мг прогестерона ежедневно, и к 34 неделям женщина принимала уже по 320 мг гормона. На этом сроке произошли преждевременные роды. Никаких отклонений, кроме клиторомегалии, у девочки не обнаружили. К счастью, размеры клитора уменьшились и пришли в норму к 2 годам жизни ребенка.

Количество зарегистрированных случаев вирилизации у девочек достигло более 400 за весьма короткий период употребления прогестинов и прогестерона в практике врачей (около 6–7 лет), что привело к прекращению назначения ряда препаратов беременным женщинам. Во всех зарегистрированных случаях у новорожденных отклонений на хромосомном уровне не было (кариотип был нормальным).

В 1972 году были описаны еще 5 случаев повышенной вирилизации, но уже у мальчиков, матери которых принимали от 100 до 300 мг прогестерона в неделю на сроке 2–9 недель беременности. После рождения у этих мальчиков обнаружили увеличение пениса и мошонки с яичками, которые пришли в норму на третьем году жизни детей. У троих новорожденных на лобке были волосы, мышечная ткань развита больше. В течение года в поведении мальчиков была отмечена агрессивность и повышенная подвижность с меньшей продолжительностью сна.

Такие многочисленные случаи вирилизации привели к проведению нескольких исследований на животных моделях и клинических исследований на беременных женщинах. Интересными оказались результаты, которые выявили большую связь между вирилизацией девочек и приемом прогестерона, а не прогестинов.

Обмен информацией между врачами не был таким быстрым, как в наше время, потому что не было компьютеров и интернета. Многие врачи не знали о зарегистрированных случаях вирилизации и продолжали назначать прогестерон и синтетические прогестины вплоть до начала 90-х годов.

Несмотря на большое количество публикаций с описанием случаев вирилизации и других отклонений, клинических исследований, которые бы отвечали требованиям современной доказательной медицины, проведено было мало. Последний обзор и мета-анализ 30 клинических исследований по применению прогестагенов до 20 недель беременности, проведенный Кокрановской библиотекой в 2004 году, связи между прогестероновыми препаратами и пороками развития не обнаружил, хотя небольшое повышение риска все же наблюдалось. Другими словами, интерпретация заключения такого анализа публикаций оказалась нечеткой.

Анализ также показал, что в четырех крупных исследованиях по применению прогестерона после ЭКО ни один из режимов приема гормона (короткий — 2 недели или длительный — до 12 недель), как и дозы препаратов, — исход беременности не улучшали. Уровни потерь на ранних сроках, количество родов, продолжительность беременностей и вес новорожденных были одинаковыми для всех групп. Ряд других исследований, которые не вошли в этот обзор и мета-анализ, тоже подтвердили отсутствие разницы в исходе беременности после ЭКО и использования разных режимов прогестероновой терапии.

Но снова в 2005 году были опубликованы новые данные о детях после ЭКО — у девочек наблюдалось преждевременное половое созревание.

11.16.4.4. Прогестерон и пороки сердечно-сосудистой системы

Помимо пороков развития со стороны половых органов, прием прогестерона с целью лечения угрожающего аборта ассоциируется с пороками развития органов сердечно-сосудистой системы и пищевода, что было обнаружено в ранних работах на заре приема гормона и подтверждено в более поздних публикациях.