Основы психофармакологии

Покажем теперь, что NE взаимно регулирует 5HT через оба рецептора а₁ и а₂ (Рисунки от 6-30A до 6-30C): а₁-рецепторы являются ускорителем (Рисунок 6-30В), а а₂-рецепторы тормозом (Рисунок 6-30C) выпуска 5HT. То есть NE-нейроны голубого пятна перемещаются на небольшое расстояние к ядрам шва среднего мозга (Рисунок 6-30В, поле 2) и там они высвобождают NE на постсинаптические а₁-рецепторы 5HT-нейрональных клеток. Это напрямую стимулирует 5HT и действует как ускоритель его высвобождения, вызывая выброс серотонина из нисходящих аксонов (Рисунок 6-30В, поле 1). Норэпинефриновые нейроны также иннервируют терминали аксонов 5НТ-нейронов (Рисунок 6-30С). Здесь NE попадает прямо на постсинаптические а₂-рецепторы, которые ингибируют 5НГ-нейроны, действуя как тормоз выпуска 5HT, тем самым препятствуя высвобождению серотонина (Рисунок 6-30C, поле 1). Какое действие NE будет преобладающим, зависит от того, какой конец 5НТ-нейрона получает больший норадренергический вход в любой момент времени.

Существует много областей мозга, где проекции 5HT, NE, и DA пересекаются, создавая возможности для моноаминовых взаимодействий во всем мозге и на многих различных рецепторных подтипах (Рисунки от 6-31 до 6-33). Многочисленные известные межрегуляторные пути и рецепторы между тремя моноаминергическими нейромедиаторными системами для их влияния друг на друга могут изменить выпуск не только своих собственных нейротрансмиттеров, но также и других моноаминов.

Моноаминовая гипотеза депрессии

Классическая теория биологической этиологии депрессии предполагает, что депрессия обусловлена дефицитом моноаминовых нейротрансмиттеров. Мания может представлять ее оппозицию, то есть избыток медиаторов. Сначала был серьезный спор о том, является ли норэпинефриновая (NE) или серотониновая (5-гидрокситриптамин, 5HT) недостаточность более весомой, в сравнении с дофаминовой, которой в целом пренебрегали. Сейчас моноаминовая теория предполагает, что вся моноаминергическая нейромедиаторная система трех моноаминов NE, 5HT и DA может быть неисправной в различных мозговых циклах, с участием различных медиаторов в зависимости от профиля симптомов пациента.

Первоначальная концепция была довольно упрощенной и базировалась на наблюдениях, что определенные препараты, истощающие эти нейротрансмиттеры, могут вызвать депрессию и что все эффективные антидепрессанты, работают путем увеличения одного или нескольких из этих трех медиаторов. Таким образом, идея заключалась в том, что “нормальное” количество нейротрансмиттеров (Рисунок 6-34А) каким-то образом истощилось, возможно, по причине процесса неизвестного заболевания, стрессорных факторов или приема наркотиков (Рисунок 6-34B), это в свою очередь приводит к симптомам депрессии.

Прямые доказательства моноаминовой гипотезы по большей части по-прежнему отсутствуют. Было приложено много усилий, особенно в 1960-х и 1970-х годах, с целью определения теоретически прогнозируемого недостатка моноаминовых нейротрансмиттеров в депрессии, а избытка в мании. Это, к сожалению, привело к смешанным, а иногда и запутанным результатам, это вызвало поиск лучшего объяснения потенциальной связи между медиаторами и аффективными расстройствами.

Рецепторная гипотеза и генетическая экспрессия

По причине этих и других неприятностей касаемо моноаминовой гипотезы, гипотетические версии этиологии расстройств настроения сдвинулись от самих моноаминовых нейротрансмиттеров к их рецепторам и последующим молекулярным событиям, которые запускают эти рецепторы, включая регуляцию экспрессии генов и роль факторов роста. Существует также большая заинтересованность относительно влияния природы и воспитания на цепи мозга, регулируемые моноаминами, особенно в том, что происходит, когда эпигенетические изменения вследствие опыта множественных стрессов сочетаются с наследованием различных генов риска, которые могут сделать человека уязвимым для этих стресорных факторов окружения.