Основы психофармакологии

Рецепторная гипотеза утверждает, что к депрессии приводит рецепторная аномалия моноаминовых нейротрансмиттеров (Рисунок 6-35). Таким образом, если обеднение медиаторов является центральной догмой моноаминовой гипотезы (Рисунок 6-34B), рецепторная гипотеза представляет еще один шаг вперед: а именно, предположение, что истощение нейротрансмиттера вызывает компенсаторную дерегуляцию постсинаптических рецепторов (Рисунок 6-35). Прямым доказательством этой гипотезы является также утечка медиаторов. Аутопсия мозга, пациентов совершивших самоубийство систематически показывает увеличение числа серотониновых 2 рецепторов во фронтальной коре. Кроме того, в некоторых нейровизуальных исследованиях выявлены аномалии серотониновых рецепторов у депрессивных пациентов, но этот подход еще не успел выявить последовательные и реплицируемые молекулярные повреждения моноаминовых рецепторов при депрессии. Таким образом, нет четких и убедительных доказательств того, что моноаминовый дефицит объясняет происхождение депрессии - то есть, нет “реального” моноаминового дефицита. Точно так же нет ясных и убедительных свидетельств о том, что рецепторные аномалии объясняют происхождение депрессии. Несмотря на то, что моноаминовая гипотеза, очевидно, представляет собой слишком упрощенное понятие аффективных расстройств, сосредоточение внимания на трех моноаминовых нейромедиаторных системах -норадреналина, дофамина, и серотонина представляет собой очень важный аспект. Это привело к значительному пониманию физиологического функционирования этих трех нейротрансмиттеров и в особенно различных механизмов, с помощью которых известные антидепрессанты влияют на нейропередачу на одном или нескольких из этих трех моноаминовых нейромедиаторных систем и как определенные нормотимики также могут воздействовать на моноамины. В настоящее время исследования касаются той возможности, что в депрессии может быть недостаток нисходящего потока сигнальной трансдукции моноаминовых нейротрансмиттеров в направлении постсинаптического нейрона, что происходит в наличие нормальных количеств нейротрансмиттера и рецепторов. Таким образом, гипотетическая молекулярная проблематика депрессии может лежать в пределах молекулярных событий, дистальных к рецептору, в каскадной системе сигнальной трансдукции, и в соответствующей генной экспрессии (Рисунок 6 -36). Различные молекулярные явления могут объяснять манию и биполярное расстройство.

Стресс и депрессия

Стресс, BDNF и атрофия головного мозга при депрессии

Один потенциальный механизм, который был предложен, как участок возможного нарушения сигнальной передачи от моноаминовых рецепторов в депрессии является геном-мишенью для нейротрофического фактора мозга (BDNF) (Рисунки 6-36, 6-37, 638). Обычно BDNF поддерживает жизнеспособность нейронов мозга (Рисунок 6-37), но при стрессе ген BDNF может быть подавлен (Рисунок 6-38). Стресс может понизить уровни 5HT, а также резко увеличить NE и DA, запасы которых впоследствии хронически истощаются. Эти нейротрансмиттерные изменения совместно с недостаточным количеством BDNF могут привести к атрофии и возможному апоптозу уязвимых нейронов гиппокампа и других областей мозга, таких как префронтальная кора (Рисунок 6-37). Художественная концепция атрофии гиппокампа, о которой сообщается в связи с хроническим стрессом, также с большой депрессией и различными тревожными расстройствами, особенно PTSD, показана на Рисунках 6-39A и 6-39B. К счастью, некоторые из этих нейрональных потерь могут быть обратимыми. То есть восстановление моноамин-сопряженных каскадов сигнальной трансдукции с помощью антидепрессантов (Рисунок 6-36) может увеличить уровень BDNF и других трофических факторов (Рисунок 6-37), а также потенциально восстановить потерянные синапсы. В некоторых областях мозга, таких как гиппокамп, можно гипотетически восстановить не только синапсы, но даже некоторые потерянные нейроны в результате нейрогенеза. Нейроны области гиппокампа и миндалины обычно подавляют ось гипоталамус -гипофиз-надпочечники (HPA) (Рисунок 6-39A), поэтому, если стресс вызывает атрофию нейронов гиппокампа и миндалины, с потерей их ингибирующего воздействия на гипоталамус, это может привести к гиперактивности оси HPA (Рисунок 6-39B). При депрессии, про аномалии оси HPA сообщалось в течение длительного времени, включая повышенные уровни глюкокортикоидов и нечувствительность оси HPA к обратной связи (Рисунок 6-39B). Некоторые данные свидетельствуют о том, что глюкокортикоиды на высоких уровнях могут даже быть токсичным для нейронов и способствуют их атрофии

при хроническом стрессе (Рисунок 6-39B). Целевыми факторами находящейся на стадии тестирования новой антидепрессивной терапии является кортикотропин -

высвобождающий фактор 1 (CRF-1), рецепторы вазопресина 1B и глюкокортикоидные рецепторы (Рисунок 6-39B), в попытке остановить и даже реверсировать аномалии HPA при депрессии и других стресс-сопряженных психических заболеваниях.

Стресс и окружающая среда. Какой уровень стресса является чрезмерным?