Основы психофармакологии

Все шесть SSRI имеют одинаковую фармакологическую особенность: селективное и мощное ингибирование обратного захвата серотонина, также известное как блокирование серотонинового транспортера или SERT (Рисунок 7-11). Эта простая концепция была представлена Главе 5 и отображена на Рисунках 5-14 и 7-12. Хотя классически основной фокус внимания направлен на действие SSRI на пресинаптической аксональной терминали (Рисунок 7-12), теперь выясняется, что события, происходящие при соматодендритном конце серотонинового нейрона (около тела клетки) могут быть даже более важными в объяснении терапевтического действия SSRI (Рисунки от 7 до 7-17). Согласно моноаминовой гипотезе депрессии, может наблюдаться нехватка серотонина в пресинаптических соматодендритных областях вблизи тела клетки (слева на Рисунке 7-13) и в самом синапсе возле аксональной терминали (справа на Рисунке 7-13). Рецепторная гипотеза стоит на предположении, что моноаминовые рецепторы могут регулироваться патологически, как показано на Рисунке 7-13, представляющем состояния до лечения. Нейрональная скорость передачи также может находиться в дисгармонии при депрессии, способствуя региональным аномалиям обработки информации и развитию определенных симптомов в зависимости от затронутого региона, как обсуждается в Главе 6 и показано на Рисунках 6-33 и 6-45. Когда SSRI применяются агрессивно, уровень 5HT, как хорошо известно, поднимается из-за блокады SERT. Несколько удивительно, что блокирование пресинаптического SERT не сразу приводит к резкому повышению серотонина в большинстве синапсов. По факту, когда инициируется лечение SSRI, 5HT возрастает до более высоких уровней в соматодендритной области, расположенной в ядрах шва среднего мозга (слева на Рисунке 7-14) из-за блокады SERT, но не в тех регионах мозга, где заканчиваются аксоны (справа на Рисунке 7-14).

Соматодендритная область серотонинового нейрона представляет регион, где наблюдается изначальный рост 5HT (слева на Рисунке 7-14). Серотониновые рецепторы в этой области мозга имеют фармакологию 5HT_1A, как описано в Г лаве 5 и показано на Рисунке 5-25. Когда уровни серотонина в соматодендритной области растут, они стимулируют 5HT_1A-ауторецепторы (также слева на Рисунке 7-14). Эти мгновенные фармакологические действия, очевидно, не могут объяснить задержку терапевтического действия SSRI. Однако эти немедленные действия могут объяснить побочные эффекты, которые вызывают SSRI, в начале лечения.

Со временем увеличение уровня 5HT, воздействующее на соматодендритные ауторецепторы 5HT_1A вызывает их даунрегуляцию и десенсибилизацию (слева на Рисунке 7-15). Это возникает, потому что увеличение серотонина распознается пресинаптическими 5HT_1A-рецепторами, и эта информация посылается в ядро клетки серотонинового нейрона. Реакция генома на эту информацию заключается в инструктировании, что впоследствии вызывает десенсибилизацию рецепторов. Динамика этой десенсибилизации коррелирует с началом терапевтического действия SSRI.

Как только соматодендритные 5HT _1А-ауторецепторы десенсибилизируются, 5HT больше не может эффективно останавливать свой собственный выпуск. Поскольку серотонин не ингибирует свое высвобождение, 5НТ-нейрон становится дезингибированным (Рисунок 7-16). Это приводит к выбросу серотонина из аксонов и увеличению силы нейронального импульсного потока (молния на Рисунке 7-16 и выпуска 5НТ из аксональной терминали справа). Это еще один способ выразить “включение” серотонинового релиза на аксональных терминалях. Высвобождение 5HT из различных проекций серотониновых путей мозга теоретически опосредует различные терапевтические действия SSRI.

В то время как пресинаптические соматодендритные 5HTlA-ауторецепторы

десенсибилизируются (Рисунок 7-15), серотонин накапливается в синапсах (Рисунок 716) и вызывает также десенсибилизацию постсинаптических 5НТ-рецепторов (справа на Рисунке 7-17). Эти постсинаптические рецепторы, в свою очередь, направляют поток информации к ядру клетки постсинаптического нейрона, который представляет собой мишень серотонина (крайне справа на Рисунке 7-17). Реакция генома

постсинаптического нейрона также должна издавать инструкции снижения или уменьшения чувствительности этих рецепторов. Динамика этой десенсибилизации коррелирует с началом толерантности к побочным эффектам SSRI (Рисунок 7-17).

Таким образом, эта теория предполагает каскадный фармакологический механизм, с помощью которого SSRI оказывают свои терапевтические действия: а именно, мощное, но отсроченное дезингибирование выделения серотонина в ключевых путях по всему мозгу. Кроме того, побочные эффекты гипотетически вызваны острыми действиями серотонина на нежелательных рецепторах и в нежелательных путях. Наконец, побочки могут затухать с течением времени путем десенсибилизации тех рецепторов, которые их опосредуют.

Уникальные свойства конкретных SSRI: неселективные ингибиторы обратного захвата серотонина