Основы психофармакологии

Хотя шесть SSRI четко разделяют один и тот же механизм действия, отдельные пациенты часто по-разному реагируют на один SSRI по сравнению с другим. Это, как правило, не наблюдаются в крупных клинических испытаниях, где средние групповые различия между двумя SSRI в эффективности или же в побочных эффектах, очень сложно задокументировать. Такие различия скорее видят клиницисты выписывающие препараты для индивидуального лечения пациентов. На протяжении которого, конкретные пациенты, испытывают терапевтический ответ на один SSRI, а не на другой, а другие пациенты, вырабатывают толерантность к одному SSRI, а не другому.

Если блокада SERT объясняет общие клинические и фармакологические действия SSRI, что обосновывает их различия? Не существует общепринятого объяснения, которое раскрывает обычно наблюдаемые клинические явления, заключающиеся в различной эффективности и переносимости SSRI у отдельных пациентов. Несмотря на это, имеет смысл рассмотреть те фармакологические характеристики шести препаратов, которые не разделяются между всеми SSRI в качестве кандидатов для пояснения широкого диапазона индивидуальных реакций пациентов на различные SSRI (Рисунки от 7-18 до 723). Каждый препарат имеет вторичные фармакологические действия отличные от блокады SERT, и нет двух SSRI имеющих идентичные фармакологические характеристики. То, что эти вторичные связывающие профили могут различаться в эффективности и переносимости относительно конкретных пациентов еще предстоит доказать. Однако это ведет к генерации провокативных гипотез и дает рациональную основу для психофармакологов для пробы разных агентов, в отличие от предположения, что “они все одинаковые”. Иногда только эмпирическое исследование разных SSRI приведет к наилучшему сочетанию препаратов для индивидуального пациента.

Флуоксетин: SSRI со свойствами 5НТ_2С-антагониста

Этот SSRI также имеет антагонистические действия 5HT_2C, которые могут объяснить многие из его уникальных клинических свойств (Рисунок 7-18). Антагонизм 5HT_2C поясняется в Главе 5 и проиллюстрирован на Рисунках 5-52А и 5-52B. Другие антидепрессанты, обладающие 5HT_2C-антагонизмом это миртазапин и агомелатин; несколько атипичных антипсихотиков, включая кветиапин с доказанной антидепрессивной активностью, а также оланзапин, азенапин и клозапин. Блокирование действия серотонина на 5HT_2C-рецепторах дезингибирует (то есть усиливает) высвобождение как NE, так и DA (Рисунок 5-52B). Антагонизм 5HT_2C может способствовать не только терапевтической активности флуоксетина, но также улучшать его профиль переносимости.

Хорошей новостью об 5HT_2C-антагонизме может являться его активирующий эффект, и многие пациенты даже от первой дозы, испытывают активизацию и уменьшение усталости, наряду с улучшением концентрации и внимания. Этот механизм лучше всего подходит пациентам с редуцированным позитивным аффектом, гиперсомнией, психомоторной ретардацией, апатией и усталостью (Рисунок 6-46). Флуоксетин также одобрен в некоторых странах в сочетании с оланзапином для лечения резистентной униполярной и биполярной депрессии. Поскольку оланзапин также имеет 5HT_2C-антагонистическую активность (Рисунок 5-46), совмещение 5HT_2C-действия обоих препаратов может теоретически привести к увеличению выделения DA и NE в коре, что опосредуется антидепрессивным действием этой комбинации. Антагонизм 5HT2C также может способствовать антибулимическому эффекту высоких доз флуоксетина, только этот SSRI одобрен для лечения расстройств питания.

Плохая новость об антагонизме 5HT2C заключается в отрицательной стороне активирующего эффекта, поэтому флуоксетин может способствовать тому, что этот агент будет менее подходить пациентам с ажитацией, бессонницей и беспокойством, которые могут испытывать нежелательную активацию и даже панические атаки.

Другие уникальные свойства флуоксетина (Рисунок 7-18) представляют собой слабые элементы блокировки повторного захвата NE, которые могут становиться клинически значимыми на очень высоких дозах. Флуоксетин имеет длительный период полувыведения (2-3 дня), а его активный метаболит целых 2 недели. Продолжительный период полувыведения выгоден тем, что он, по-видимому, уменьшает синдром отмены, характерный при резких прекращениях приема некоторых SSRI. Отрицательной стороной этого является долгий период времени, необходимый для выведения препарата и его активного метаболита после отмены флуоксетина и до начала приема другого агента, такого как ингибитор моноаминооксидазы (MAOI). Флуоксетин доступен не только как препарат для каждодневного приема, но и как пероральная лекарственная форма для приема раз в неделю.