Основы психофармакологии

Этот SSRI был одним из первых, препаратов во всем мире для лечения депрессии, но он никогда не был официально одобренным для лечения депрессии в USA. Он по большей части считался агентом для лечения обсессивно-компульсивного расстройства и тревоги. Уникальным связывающим свойством флувоксамина, так же как и сертралина, является его взаимодействие с участками а₁-рецепторов, но это действие сильнее проявляется у флувоксамина, нежели чем у сертралина (Рисунок 7-21). Физиологическая функция G₁-сайтов по-прежнему остается загадкой, и поэтому иногда их называют “сигма-загадка”, однако они связаны как с беспокойством, так и с психозом. Хотя не совсем ясно, каким образом отличить агонист от антагониста на этих участках, последние исследования показывают, что флувоксамин может быть агонистом с₁-рецепторов, и что это свойство может способствовать дополнительным фармакологическим действиям, объясняющим известные анксиолитические свойства флувоксамина. Он также показал терапевтическую активность как при психотических, так и бредовых депрессиях, где он, подобно сертралину, может иметь преимущества перед другими SSRI.

Флувоксамин теперь доступен в качестве контролируемого выпуска, который дает возможность однократного приема препарата, в отличие от формы с немедленным высвобождением, чей более короткий период полувыведения часто требует введения лекарства дважды в день. Кроме того, недавние исследования пролонгированного флувоксамина имеют показатели впечатляющего количества ремиссий как при обсессивно-компульсивном расстройстве, так и социальном тревожном расстройства, а также, возможно, меньшей пиковой дозы седации.

Циталопрам: SSRI с “хорошим” и “плохим” энантиомером

Этот SSRI состоит из двух энантиомеров: R и S, представляющие зеркальные отображения друг друга (Рисунок 7-22). Смесь этих энантиомеров представляет собой известный рацемический циталопрам, он обычно обладает мягкими антигистаминными свойствами, которые опосредованы R-энантиомером (Рисунок 7-22). Рацемический циталопрам, как правило, является одним из лучших SSRI, он имеет благоприятные результаты в лечения депрессии у пожилых людей, но обладает несколько несовместимым терапевтическим действием на низкой дозе, часто требующим увеличения дозы для оптимизации лечения. Однако увеличение дозы ограничено из-за потенциала продолжения интервала QT. Эти выводы говорят о том, что наличие R-энантиомера в данном препарате не столь благоприятно. Некоторые данные свидетельствуют о том, что R-энантиомер может быть фармакологически активным в SERT таким образом, что фактически препятствует способности активного S-энантиомера ингибировать обратный захват. Это может привести к снижению ингибирования SERT, уменьшению синаптической плотности 5HT и, возможно, уменьшенному чистому терапевтическому действию, особенно на низких дозах.

Эсциталопрам: квинтэссенция SSRI

Решением для улучшения свойств рацемического циталопрама, являлось удаление нежелательного R-энантиомера. Полученный препарат известен как эсциталопрам, поскольку он состоит только из чистого активного S-энантиомера (Рисунок 7-23). Этот маневр удаляет антигистаминные свойства, и значительно уменьшает риск пролонгации QT на высоких дозах. Кроме того, удаление потенциально мешающего R-изомера, делает этот препарат активным на самой низкой дозировке. Следовательно, эсциталопрам представляет собой SSRI, для которого чистое ингибирование SERT, скорее всего, объясняет все его фармакологические действия. Эсциталопрам считается, пожалуй, наилучшим SSRI, с наименьшими CYP-опосредованными лекарственными взаимодействиями.

Парциальные агонисты/ингибиторы обратного захвата серотонина (SPARI)

Новый антидепрессант, введенный в USA, - это вилазодон, который сочетает ингибирование SERT со вторым свойством: 5HT_1A-парциальным агонизмом. По этой причине, вилазодон называется SPARI (парциальный агонист/ингибитор обратного захвата серотонина) (Рисунок 7-24). Комбинация ингибирования обратного захвата серотонина с помощью 5HT ^-парциального агонизма давно известна клиницистам, как повышающая антидепрессивные свойства и переносимость SSRI/SNRI у некоторых пациентов. Несмотря на то, что вилазодон является единственным утвержденным агентом, селективным только для этих двух действий, ингибирование SERT в сочетании с парциальным агонизмом 5HTi_A ранее достигалось, добавлением атипичных антипсихотиков с парциальными 5НТ_1А-агонистическими действиями, таких как кветиапин или арипипразол к SSRI/SNRI (обсуждается в Главе 5: смотрите Рисунки 5-47 и 5-62). Применение вилазодона, однако, не полностью идентично этой альтернативе, поскольку атипичные нейролептики имеют множество дополнительных фармакологических действий, некоторые из них желательные, а другие - нет (Рисунки 5-47 и 5-62).