Основы психофармакологии

SNRI сочетают надежную блокаду SERT с различной степенью ингибирования норэпинефринового транспортера (или NET) (Рисунок от 7-30 до 7-33). Теоретически, должно быть некоторое терапевтическое преимущество дополнения ингибирования NET по отношению к SERT, поскольку один механизм может улучшить активность другого механизма путем расширения эффективности этих антидепрессантов влиянием на несколько моноаминовых нейромедиаторных систем в определенных областях мозга. Практические показания говорят о том, что двойной моноаминовый механизм может привести к большей эффективности - из этого следует вывод, что венлафаксин SNRI имеет более высокую АД-эффективность по мере увеличения дозы, теоретически из-за увеличивающейся блокады NET (то есть, норадренергический “стимул”). Клиницисты и эксперты в настоящее время обсуждают, повышаются ли показатели ремиссии при сравнении SNRI и SSRI, или являются ли SNRI более полезными, чем другие варианты у пациентов с депрессией, которые не дают респонса на SSRI. SNRI в отличие от SSRI имеют эффективность при избавлении от синдрома хронической боли. Также их можно использовать для облегчения вазомоторных симптомов, связанных с перименопаузой, хотя и с меньшим успехом.

NET ингибирование увеличивает активность DA в префронтальной коре Хотя SNRI обычно характеризуют “дуальной активностью” серотонина-норадреналина, они фактически имеют третье действие относительно дофамина, но исключительно в префронтальной коре. Таким образом, они не обладают “полной” троичной активностью, так как они не ингибируют дофаминовый транспортер (DAT). Можно считать, что SNRI, имеют “два с половиной” действия, а не два. То есть, SNRI не только стимулируют серотониновую и норадреналиновою передачу по всему мозгу (Рисунок 7-33), но также повышают активность дофамина в префронтальной коре (Рисунок 7-34). Этот третий механизм повышения дофамина в важной области мозга ассоциируется с несколькими симптомами депрессии, а также добавляет еще одно теоретическое преимущество фармакологии SNRI и их эффективности при лечении большой депрессии.

Как блокада NET усиливает DA в префронтальной коре? Ответ проиллюстрирован на Рисунке 7-34. В префронтальной коре, SERT и NET присутствуют в изобилии на серотониновых и норэпинефриновых нервных терминалях. Однако в этой области мозга очень мало DAT. (Рисунок 7-34). Следствием этого является то, что как только DA выпущен, он “рассеивается” от синапса (Рисунок 7-34А). Радиус диффузии DA, таким образом, расширяется (Рисунок 7-34А), нежели область диффузии NE в префронтальной коре (Рисунок 7-34B), так как на синапсе NE имеется NET (рис. 7-34B), но нет DAT на синапсе DA (Рисунок 7-34A). Эта процедура может повысить нормативное значение дофамина в функционировании префронтальной коры, поскольку DA в этой части мозга может взаимодействовать с DA-рецепторами не только на своем собственном синапсе, но и на расстоянии. Возможно, повышение способности DA улучшать когнитивные способности во всей области в пределах его радиуса диффузии, а не только в одном синапсе. Это обсуждалось в Главе 1 и показано на Рисунке 1-7.

Таким образом, действие дофамина останавливается в префронтальной коре двумя другими механизмами, отличными от DAT. То есть дофамин диффундирует от DA-синапса, пока он не встретится с ферментом COMT (катехол-О-метилтрансфераза), что разрушает его (смотрите Рисунок 4-6), или пока не встретит насос обратного захвата норадреналина или NET, который транспортирует его в NE нейрон (Рисунок 7-34A). NET действительно имеют большее сродство к DA, нежели к NE, поэтому они будут закачивать DA, также как и NE в нервные терминали, останавливая их действие. Интересно посмотреть, что происходит, при блокаде NET в префронтальной коре. Как и ожидалось, ингибирование NET усиливает синаптические уровни NE и увеличивает радиус его диффузии (Рисунок 7-34B). Весьма интересно, что NET-ингибирование также увеличивает уровень DA и его радиус диффузии (Рисунок 7-34C). Суть в том, что подавление NET увеличивает и NE, и DA в этой области. Таким образом, SNRI обладает механизмом “два с половиной”: повышение уровня серотонина и норадреналина во всем мозге и повышении дофамина в префронтальной коре (но не на других проекциях).

Венлафаксин