Основы психофармакологии

Милнаципран - первый SNRI, продаваемый в Японии и многих европейских странах, таких как Франция, где он в настоящее время утвержден как антидепрессант. В USA милнаципран не одобрен для лечения депрессии, но используется при фибромиалгии. Интересно, что он не утвержден для лечения этой болезни в Европе. Милнаципран немного отличается от других SNRI, поскольку он является более мощным ингибитором NET, по отношению к SERT (Рисунок 7-32), тогда как другие более сильные SERT, чем NET (Рисунки 7-30 и 7-31). Этот уникальный фармакологический профиль, может объяснить несколько иное клиническое портфолио этого препарата по сравнению с другими SNRI. Норадренергические действия, могут быть даже более важными для лечения состояний связанных с болью, по сравнению с SERT. Активное NET-ингибирование милнаципрана определенно, может быть особенно полезным в условиях хронической боли, а не только фибромиалгии при которой он одобрен. Также его можно использовать при болезненных физических симптомах, связанных с депрессией и хронической невропатической болью.

Мощная NET-блокада милнаципрана также предполагает потенциально благоприятный фармакологический профиль для лечения когнитивных симптомов, включая познавательные симптомы депрессии, а также когнитивные симптомы часто ассоциирующеемя с фибромиалгией, иногда именуемые “фибро-туманом” Другие клинические наблюдения возможно, связанные с надежным ингибированием NЕТ милнаципрана повествуют, что он может быть более энергизирующим и активирующим, чем другие SNRI. Общие остаточные симптомы после лечение SSRI включает не только когнитивные симптомы, но также усталость, нехватку энергии и уменьшенную заинтересованность, среди других симптомов (Рисунок 7-5). Активный энантиомер, лево-милнаципран, находится на стадии клинической разработки. Его антидепрессивная активность состоит в нацеливании на усталость и нехватку энергии в качестве потенциального клинического преимущества из-за его более сильного ингибирования NET.

NET-блокада может быть связана с теми выводами, что милнаципран может вызвать большую потливость и задержку мочеиспускания, в сравнении с некоторыми другими SNRI. Для пациентов задержкой мочеиспускания, что теоретически относится к устойчивым про-норадренергическим действиям на ai-рецепторы мочевого пузыря, антагонист a₁ может уменьшить эти симптомы. Милнаципран обычно назначают два раза в день, из-за его короткого времени полувыведения.

Ингибиторы норадреналина-дофамина (NDRI): бупропион

В течение многих лет механизм действия бупропиона был не совсем понятен, и он все еще остается противоречивым среди некоторых экспертов. Ведущая гипотеза механизма действия бупропиона заключается в том, что он ингибирует обратный захват одновременно дофамина (то есть, дофаминовый транспортер или DAT-блокатор) и норадреналина (то есть норэпинефриновый транспортер или NET-блокатор) (Рисунки 735 и 7-36). Не было других специфических или мощных фармакологических действий последовательно идентифицированных для этого агента.

Бупропион метаболизируется до нескольких активных метаболитов, некоторые из которых представляют не только более активные NET- и такие же мощные DAT-ингибиторы, чем сам бупропион, но также сконцентрированы в мозге. Поэтому бупропион является одновременно активным лекарством и прекурсором для других препаратов (то есть пролекарство для разных активных метаболитов). Наиболее мощным из них является +энантиомер 6-гидрокси метаболит бупропиона, также известный как радафаксин.

Могут ли чистые эффекты бупропиона на NET (Рисунки 7-37A и B) и DAT (Рисунок 7-37C) относится к клиническим действиям у пациентов с депрессией на терапевтических дозах? Если кто-то считает, что захват DAT и NET транспортеров на 90% необходим для АД-активности, ответ будет “нет”. PET-сканирование человека указывает, что не более 20-30% и, возможно, около 10-15% DAT стриатума могут быть связаны на терапевтических дозировках бупропиона. Захват NET будет находиться предположительно в этом же диапазоне. Достаточно ли этого, чтобы объяснить действия антидепрессанта бупропиона?

Принимая во внимание, что на основе многих исследований SSRI необходимо дозировать с целью оккупации существенной доли SERT, возможно, до 80 или 90% этих транспортеров, чтобы быть эффективными антидепрессантами. Г ораздо менее очевидной является необходимость связывания NET или DAT, особенно в случае лекарственных средств, с дополнительным фармакологическим механизмом, который может быть синергетическим с ингибированием NET или DAT. То есть, когда большинство SNRI принимаются в дозах, которые занимают 80-90% SERT, значительно меньше NET занято, но есть свидетельства, как дополнительного терапевтического действия, так и NE-опосредованных побочных эффектов этих агентов с, возможно, всего при 50% загрузки NET.