Основы психофармакологии

Депрессия может изменить циркадные ритмы, вызывая фазу задержки цикла сна/бодрствования (Рисунок 7-39). Степень этой задержки фазы коррелирует с тяжестью депрессии. Многочисленные физиологические измерения суточных ритмов также изменяются, от сглаживания дневного цикла температуры тела до повышения секреции кортизола в течение дня и уменьшения секреции мелатонина, уровень которого обычно достигает пика ночью и в темноте (Рисунок 7-40). Подъем секреции кортизола и аномалии HPA (гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой) оси при депрессии также обсуждаются в Главе 6 (смотрите Рисунки 6-39A и 6-39B). Другие нарушения нормальных циркадных ритмов включают сокращение BDNF (нейротрофический фактор мозга) и нейрогенеза, что обычно имеет пики по ночам (также обсуждалось в Главе 6: смотрите Рисунки от 6-36 до 6-38). Десинхронизация биологических процессов настолько распространена при депрессии, что правдоподобно характеризовать ее как фундаментально циркадную болезнь. Возможно, что она вызвана “нарушенными” циркадными часами. Многочисленные гены действуют циркадно, чувствительно к ритмам света-темноты их называют часовыми генами. Аномалии в различных часовых генах были связаны с аффективными расстройствами. Также существует предположение, что депрессия - это болезнь со сбитыми циркадными часами, что является недавней демонстрацией того, что конкретные фармакологические механизмы, а именно мелатонинергические действия в сочетании с моноаминергическими действиями - могут повторно синхронизировать суточные ритмы в депрессии, по существу фиксируя нарушенные циркадные часы и тем самым оказывая антидепрессивный эффект. Агомелатин - антидепрессант, одобренный во многих странах за пределами USA; он является агонистом мелатониновых МТ_Г и MT2-рецепторов и антагонистом 5HT_2C-рецепторов (Рисунок 7-41). Действие антагонистов 5HT_2C обсуждается в Главе 5 и является свойством АД флуоксетина и миртазапина, а также атипичных антипсихотических препаратов с антидепрессивной активностью - кветиапина и оланзапина. Рецепторы 5HT_2C расположены не только в ядрах шва среднего мозга, но и в префронтальной коре, где они регулируют высвобождение дофамина и норадреналина (смотрите Рисунки 5-52A и 5-52B). 5НТ_2С-рецепторы также локализованы в супрахиазматическом ядре (SCN) гипоталамуса, “пейсмейкеры” мозга, где они взаимодействуют с мелатонином (Рисунки от 7-42А до 7-42D). Свет обнаруживается сетчаткой на протяжении дня, и эта информация перемещается в SCN через ретиногитопаламический тракт (Рисунок 7-42А), который обычно синхронизирует многие нисходящие циркадные ритмы от SCN. Например, как рецепторы мелатонина, так и 5НГ_2С-рецепторы колеблются в циркадном порядке в SCN, с высокой рецепторной экспрессией в ночное/темное время и низкой - среди дня/при свете. Что имеет смысл, поскольку мелатонин секретируется только ночью и в темноте (Рисунок 7-42B). Однако при депрессии циркадные ритмы “не синхронизированы”, включая низкую секрецию мелатонина ночью и многочисленные другие нарушения (Рисунки 7-39, 7-40, 7-42C). Агомелатин, стимулируя мелатониновые рецепторы в SCN и одновременно блокируя 5НТ_2С-рецепторы, ресинхронизирует суточные ритмы, отменяет фазовую задержку депрессии и таким образом, оказывают антидепрессивное действие (Рисунок 7-42D). Мелатонергических действий недостаточно для АД-эффекта, поскольку сам мелатонин и селективный агонист мелатониновых рецепторов MTi и MT₂ не имеют доказанного антидепрессивного действия. Антагонизм 5HT_2C работает сопряженно с MT₁/MT₂-агонизмом, влияющим на секрецию мелатонина шишковидной железой, особенно путем регулирования подавления секреции мелатонина светом. Сочетание 5HT_2C-антагонизма плюс M^/МТ^агонизм создает многочисленные биологические эффекты, которые не вызваны ни одним из механизмов, в частности: усиление нейрогенеза и BDNF; сброс фаз сна/бодрствования и темноты/света; уменьшение вызванного стрессом высвобождения глутамата; регулирование нисходящие каскадов передачи сигналов и часовых генов; ресинхронизация циркадных ритмов и, в большинстве случаев, АД-эффект. Мало того, что 5HT_2C-активность повышает норэпинефрин и дофамин в префронтальное коре, но с одновременной стимуляцией MT₁ и MT₂, очевидно, агомелатин ресинхронизирует циркадные ритмы, которые потенциально могут оптимизировать эти изменения моноаминовой регуляции (Рисунок 7-43).

Альфа-2-антагонистические действия и миртазапин

Альфа-2 (а₂) антагонизм является еще одним способом усиления моноаминовой передачи и проявления АД-действия. Напомним, что норадреналин отменяет свой собственный выпуск, взаимодействуя с пресинаптическими а₂-авторецепторами на норадренергических нейронах, как обсуждалось в Главе 6 и показано на Рисунках 6 -28 и 6-29. Поэтому, когда вводится антагонист а₂, NA больше не может препятствовать своему собственному выпуску и норадренергические нейроны, таким образом, будут дезингибированны в части аксональных терминалей. Например, в ядрах шва и в коре головного мозга (Рисунок 7-44А).