Основы психофармакологии

Напомним также, что норэпинефрин отключает высвобождение серотонина путем взаимодействия с пресинаптическими а₂-гетерорецепторами на серотонинергических нейронах (Рисунок 6-30С). Антагонисты альфа-2 блокируют норэпинефрин препятствуя блокаде серотонина, поскольку а₂-гетерорецепторы на серотониновых аксональных терминалях блокируются даже в присутствии норадреналина (Рисунок 7-44B). Поэтому серотонинергические нейроны растормаживаются, а выделение серотонина усиливается (Рисунок 7-44B). Антагонисты, действующие на аксональных терминалях “обрезают тормозной кабель” норадренергической блокады (NE наступает на тормоз, чтобы предотвратить выпуск 5HT, показанный на Рисунке 6-30C, блокируется на Рисунке 7-44B).

Второй механизм увеличения высвобождения серотонина после введения а₂-антагониста представляется более важным. Напомним, что NA нейроны голубого пятна иннервируют клеточные тела серотонинергических нейронов в ядрах шва среднего мозга и стимулируют выделение серотонина из аксональных терминалей через постсинаптические а₁-рецепторы на клеточном теле 5НТ-нейрона (Рисунок 6-30В). Таким образом, когда а₂-антагонисты вызывают высвобождение норэпинефрина в ядрах шва (Рис. 7-44A, вставка 2). В свою очередь это вызывает стимуляцию постсинаптических а₁-рецепторов на клеточных телах в этой области (Рисунок 7-44В, поле 2), тем самым усиливая нисходящий поток серотонина из аксональных терминалей, например, в коре, как показано на Рисунке 7-44C, поле 1. Это схоже с нажатием на ускоритель серотонина. Таким образом, антагонисты а₂ “обрезают тормозной кабель” (рис. 7-44B) и “нажимают на ускоритель” (Рисунок 7-44C), усиливая высвобождение 5HT. Следовательно, действия антагониста альфа-2 дает двойное улучшение как выпуска 5HT, так и NE, но в отличие от SNRI они обладают этим эффектом за счет другого механизма, не связанного с блокадой транспортеров. Эти два механизма, блокада моноаминовых транспортеров и а₂-активность, являются синергическими, так что их одновременное блокирование дает гораздо более мощный дезингибирующий сигнал на эти два нейротрансмиттера, по сравнению с блокировкой одного механизма. По этой причине, антагонист а₂ миртазапин часто назначают в сочетании с SNRI для лечения случаев, которые не реагируют на SNRI-монотерапию. Эту комбинацию иногда называют “калифорнийским ракетным топливом” из-за потенциально мощного антидепрессивного действия, вытягивающего пациента из глубин депрессии.

Несмотря на то, что не существует селективного а₂-антагониста используемого в качестве антидепрессанта, есть несколько препаратов с яркими свойствами а₂, включая миртазапин, миансерин и некоторые атипичные антипсихотики, обсуждающиеся в Г лаве 5 (смотрите Рисунок 5-37). Миртазапин не блокирует моноаминовые транспортеры. Однако он не только оккупирует а₂-рецепторы, но имеет сильные дополнительные антагонистические действия относительно 5HT_2A-, 5HT_2C-, 5HT₃ и Hi-рецепторов (Рисунок 7-45). Два других антагониста а₂ продаются как антидепрессанты в некоторых странах (но не в USA), а именно, миансерин (во всем мире, кроме USA) и сетиптилин (Япония). В отличие от миртазапина, миансерин также обладает мощными свойствами антагониста а₁, которые, как правило, уменьшают его способность улучшать 5HT-трансмиссию, так что этот препарат усиливает преимущественно норадренергическую передачу, однако обладает свойствами антагониста относительно 5HT_2A-, 5HT_2C-, 5HT₃ и Н₁-рецепторов (Рисунок 7-45).

Действия 5НТ_2С-антагонистов в качестве потенциального АД-механизма обсуждаются выше по отношению к агомелатину, а также в Главе 5, и теоретически вносят вклад в антидепрессивное действие миртазапина и миансерина. Н₁-антигистаминные действия миртазапина и миансерина (Рисунок 7-45), избавляют от бессонницы, и убирают тревогу, но также могут вызвать неуместную сонливость в течение дня. В сочетании с 5HT2C-антагонизмом, описанным выше, Н₁-антигистаминные действия миртазапина могут также вызвать набор веса (Рисунок 7-45).

Действие 5НТ₃-антагонистов

5HT₃-рецепторы локализованы в хеморецепторах триггерной зоны ствола мозга, где они управляют тошнотой и рвотой, а также в желудочно-кишечном тракте, где они опосредуют тошноту, рвоту и диарею/подвижность кишечника при их стимуляции. Блокирование этих рецепторов может защищать от индуцированных серотонином желудочно-кишечных побочных эффектов, которые часто сопровождают агенты, увеличивающие выпуск 5HT.