Основы психофармакологии

5HT₃-рецепторы в головном мозге также регулируют высвобождение различных нейротрансмиттеров, особенно норэпинефрина и ацетилхолина (Рисунок 7-46А), но также предположительно серотонина, дофамина и гистамина. Серотонин, действующий на 5НТ₃-рецепторы, уменьшает выпуск этих нейротрансмиттеров (Рисунок 7-46В), поэтому блокада 5HT3 вызывают растормаживание и усиление этих рецепторов (Рисунок 7-46C). Таким образом, такие агенты, как миртазапин со свойствами антагониста 5HT₃, должен усиливать выпуск различных нейротрансмиттеров, что в свою очередь способствует АД-активности. Миансерин обладает свойствами антагониста 5HT₃, как и некоторые атипичные нейролептики. Мощный 5HTз-антагонизм также являет собой одно из пяти мультимодальных фармакологических действий экспериментального антидепрессанта вортиоксетина, на последних клинических испытаниях.

Антагонисты/ингибиторы обратного захвата серотонина (SARI)

Прототип препарата, который блокирует 2А и 2С (5HT_2A и 5HT₂q, а также обратный захват 5НТ; тразодон [триттико], классифицируемый как антагонист/ингибитор обратного захвата серотонина (SARI) или, в более полном объеме, как антагонист 2А/2С и ингибитор обратного захвата серотонина (Рисунок 7-47). Нефазодон - еще один SARI с надежными действиями 5НТ_2А-антагониста и более слабым сродством относительно 5HT_2C и SERT, но он редко используется из-за идиосинкразической гепатотоксичности (Рисунок 7-47). Тразодон - очень интересный агент, поскольку он действует как два разных препарата, в зависимости от дозы и формы. Мы обсудили аналогичную ситуацию в Главе 5 для кветиапина и отобразили это на Рисунках от 5-47 до 5-50.

Разный препарат на разных дозировках?

Комбинация действий антагонизма 5HT_2A/5HT_2C совместно с ингибированием SERT происходит только на умеренной и высокой дозе тразодона (Рисунок 7-48). Дозировки ниже, чем необходимо для АД-активности, часто используются для эффективного лечения бессонницы. Низкие дозы применяются для использования препарата, как антагониста 5HT_2A-, H_r и ai-рецепторов, но они недостаточно эффективны для блокады SERT или 5HT_2C (Рисунок 7-48). Как обсуждалось в Главе 5 и проиллюстрировано на Рисунке 5-38, блокируя возбуждающую систему головного мозга с помощью антагонизма H₁ и a₁ можно вызвать седативный эффект или сон. Вместе со свойствами антагониста 5HT_2A это может объяснить механизм того, как тразодон используется в качестве гипнотика (Рисунок 7-48). Поскольку бессонница является одним из наиболее частых остаточных симптомов депрессии после лечения SSRI (обсуждается ранее в этой главе и проиллюстрировано на Рисунке 7-5), снотворное часто необходимо для пациентов с большим депрессивным эпизодом. Мало того, что гипнотик помогает уснуть, лечение у пациентов с большой депрессией может также увеличить темпы ремиссии за счет улучшения других симптомов, таких как потеря энергии при депрессии. Это может иметь место не только для низкой дозы тразодона, но также и для комбинации антидепрессанта с седативными снотворными средствами (такими как эзопиклон и другие) в целом, до тех пор, пока этот симптом не редуцируется. Таким образом, способность малых доз тразодона улучшать сон у пациентов с депрессией может быть важным механизмом, при котором триттико способно увеличивать эффективность других антидепрессантов.

Тразодон ингибирует 5HT_2A-рецепторы на любой клинической дозе, но чтобы получить антидепрессивное действие за счет ингибирования SERT, дозу необходимо увеличить, таким образом, повышается уровень серотонина (Рисунок 7-48). Однако подъем уровня серотонина с помощью триттико отличаются от того, как SSRI/SNRI делает это. А именно, SSRI/SNRI увеличивают 5НТ-трансмиссию, воздействуя на все серотониновые рецепторы, теоретически с терапевтическими действиями путем стимулирования 5HT_1A, и с побочными эффектами, такими как “высокая стоимость дел”, одновременно стимулируя 5HT_2A- и 5HT_2C-, а также другие 5HT-рецепторы, что теоретически вызывает сексуальную дисфункцию, бессонницу и активацию/беспокойство (Рисунок 7-49A).