Основы психофармакологии

Такие MAOI, как фенелзин, транилципромин и изокарбоксазид представляют собой необратимые ингибиторы ферментов. Следовательно, активность энзимов возвращается только после синтеза новых ферментов, через 2-3 недели. Амфетамин также является слабым, но обратимым МАО ингибитором, и некоторые MAOI имеют свойства, сродные с амфетамином. Например, траницилпромин имеет химическую структуру, похожую на молекулу амфетамина, и, таким образом, помимо свойств ингибитора МАО, также имеет амфетаминоподобные свойства дофаминового релиза. MAOI селегилин сам по себе не имеет подобных свойств, но метаболизируется как до /-амфетамина, так и l-метамфетамина. Таким образом, существует тесная механистическая связь между некоторыми MAOI и дополнительными дофаминергическими действиями. Поэтому неудивительно, что один из аугментирующих агентов, используемых для усиления MAOI у пациентов, устойчивых к лечению, это амфетамин, назначаемый экспертами с большой осторожностью, при контроле артериального давления.

Подтипы МАО

МАО существует в двух подтипах А и В (Таблица 7-1). Форма А преимущественно метаболизирует моноамины наиболее тесно связаные с депрессией (то есть серотонин и норадреналин), тогда как форма В предпочтительно метаболизирует амины-предшественники, такие как фенилэтиламин. Обе MAO-A и MAO-B метаболизируют дофамин и тирамин. MAO-A, как и МАО-В находятся в головном мозге. Норадренергические (Рисунок 6-26) и дофаминергические нейроны (Рисунок 4-6), как полагают, содержат как MAO-A, так и MAO-B, с преобладанием активности MAO-A. В то время как серотонинергические нейроны считаются содержащими только МАО-В (Рисунок 5-14). МАО-А является основной формой этого фермента вне мозга, за исключением тромбоцитов и лимфоцитов, которые имеют МАО-В (Таблица 7-1).

MAO-A мозга должно быть ингибировано для АД-эффективности при лечении MAOI (Рисунок 7-51). Это неудивительно, так как это форма преимущественно метаболизирует серотонин и норадреналин, двое из трех моноаминов, связанных с депрессией, оба из которых демонстрируют повышенный уровень в мозге после ингибирования MAO-A (Рисунок 7-51). MAO-A, наряду с MAO-B, также метаболизирует дофамин, но ингибирование только MAO-A, по-видимому, не приводит к устойчивому росту дофамина в мозге, поскольку МАО-В все еще принимает участие в метаболизме этого медиатора (Рисунок 7-51).

Ингибирование МАО-В неэффективно в качестве антидепрессанта, поскольку прямое влияние на метаболизм серотонина, норадреналина, или дофамина не накапливается из -за продолжающегося действия МАО-А (Рисунок 7-52). В чем заключается

терапевтическая ценность ингибирования МАО-В? Когда этот фермент избирательно ингибируется, он может усилить активность одновременного введения леводопы при болезни Паркинсона. Предполагается, что MAO-B конвертирует некоторые приходящие из окружающей среды субстраты аминов, называемых протоксинами, в токсины, которые в свою очередь наносят ущерб нейронам и, возможно, способствуют причине или сокращению функций при болезни Паркинсона. Блокирование MAO-B теоретически может остановить этот процесс, и есть предположение, что это может замедлить деструктивное развитие различных нейродегенеративных процессов, включая саму болезнь Паркинсона, но это не доказано. Два МАО1 - селегилин и разагилин, при пероральном введении в дозах, селективных для ингибирования МАО-В, являются одобренными для использования у пациентов с болезнью Паркинсона. При этом селективные МАО-В не эффективны в качестве антидепрессантов.

Когда MAO-B ингибируется одновременно с MAO-A, происходит устойчивое повышение дофамина, серотонина и норадреналина (Рисунок 7-53). Теоретически это обеспечивает наиболее мощную АД-активность в диапазоне депрессивных симптомов, от ослабленного положительного до увеличенного отрицательного аффекта (Рисунок 6 -46). Таким образом, ингибирование MAO-A плюс MAO-B является одной из нескольких доступных терапевтических стратегий увеличения дофамина при депрессии и, следовательно, лечения рефрактерных симптомов ослабленного положительного аффекта. Это отличный повод для специалистов в области психофармакологии, для того чтобы освоить искусство управления MAOI, с целью получения дополнительной стратегии в вооружении для борьбы с терапевтически резистентной депрессией и ослабленным положительным аффектом, это очень распространенная проблема в реферальной практике.

Является ли увеличенная активность МАО-А, причиной моноаминового дефицита у некоторых пациентов с депрессией?