Основы психофармакологии

5НТ_1А-активность плюс ингибирование SERT, также может быть достигнуто путем усиления SSRI/SNRI с помощью 5НТ_1А-парциального агониста - буспирона. Однако это не идентично действию вилазодона, поскольку буспирон и его активный метаболит 6-гидроксибуспирон, обладают более слабой 5HT _1А-активностью, и по оценкам, занимают меньшее количество 5НТ_1А-рецепторов на более короткое время в клинически назначенных дозах. Буспирон и 6-гидроксибуспирон также имеют более низкое сродство с 5НТ_1А-рецепторами ниже, чем с 5НТ, тогда как вилазодон связывается с рецепторами 5НТ_1А с более высоким сродством, чем 5НТ. Это говорит о том, что введение буспирона в качестве аугментирующего агента к SSRI/SNRI, вероятно, приводит к оккупации 5НТ_1А-рецепторов, которая происходит более устойчиво в состояниях низкого 5НТ, но менее устойчиво в состояниях с высоким уровнем 5НТ. Тогда как введение вилазодона приводит к связыванию с рецепторами 5НТ_1А даже в присутствии 5НТ. Другое различие между буспироном плюс SSRI/SNRI против вилазодона заключается в том, что когда буспирон аугментирует SSRI, он обычно дозируется так, что около 10-20% 5НТ_1А-рецепторов заняты, а SSRI дозируется так, чтобы около 80% SERT были блокированы. С другой стороны, исследование человека методом нейровизуализации предполагает, что вилазодон дозируется так, что связано примерно 50% обоих SERT и 5НТ_1А-рецепторов. Является ли это причиной клинически значимых различий между применением монотерапии вилазодоном и аугментацией SSRI/SNRI с буспироном достоверно неизвестено, но этим можно объяснить кажущуюся меньшую частоту сексуальной дисфункции на вилазодоне, в отличие от монотерапии SSRI или аугментациии SSRI буспироном. Неизвестно была ли увеличена эффективность терапии комбинацией буспирона с SSRI при депрессии, что было продемонстрованно в клинических испытаниях на пациентах, которые провалили монотерапию SSRI, что распостраняеться и на вилазодон, в соответствии с клиническими испытаниями. У животных моделей, добавление частичного агонизма 5НТ_1А к SSRI вызывает более непосредственные и надежные подъемы 5НТ в мозге, чем SSRI. Считается, что это связано с тем фактом, что частичные агонисты 5НТ_1А являются типом “искусственного серотонина”, селективного относительно пресинаптических соматодендритных 5HT _1А-ауторецепторов, и что 5HT_1А-действие частичного агониста происходит сразу после приема лекарства (Рисунок 7-25). Таким образом, 5ВГ_1А-немедленные парциальные агонистические действия являются теоретически аддитивными или синергическими, по отношению с одновременным ингибированием SERT, поскольку это приводит к более быстрой и надежной активности при 5HT_1A-соматодендритных ауторецепторах (Рисунок 7-26), чем исключительно за счет ингибирования SERT (Рисунок 7-14), включая их даунрегуляцию (Рисунок 7-27). Это гипотетически вызывает более быстрое и надежное повышение синаптического 5HT (Рисунок 7-28), чем это возможно только при использовании SSRI (Рисунок 7-16). Кроме того, 5HT _1А-парциальный агонизм с механизмом SPARI вилазодона реализуется сразу же на постсинаптических 5НТ_1А-рецепторах (Рисунок 7-26), с действиями на этих рецепторах, которые, таким образом, быстрее и с другим типом стимуляции, по сравнению с отставанием полных агонистических действий самого серотонина, при увеличении только ингибирования SERT (Рисунок 7-16). Нисходящие действия рецепторов 5HT_1A, которые приводят к улучшенному высвобождению дофамина (Рисунок 7-29), обсуждались в Главе 5 и проиллюстрированы на Рисунках 5-15С и 5-16C, что может гипотетически отвечать за снижением сексуальной дисфункции, наблюдаемой у пациентов с комбинацией ингибирования SERT плюс 5HT_1A-действия частичного агониста по сравнению с селективной блокадой SERT.

Теоретически активность SPARI может привести к ускорению наступления действия АД, так как это опосредовано быстрым повышением серотонина. Однако клинические исследования не подтверждают этого, поскольку быстрое увеличение серотонина плохо переносится, особенно из-за желудочно-кишечных побочных эффектов, и следует медленно титровать дозу, чтобы дойти до рабочей, также замедляя любое потенциально быстрое начало действия антидепрессанта. Активность SPARI может гипотетически приводить к большей эффективности АД, нежели селективное ингибирование SERT, или как было предложено, аугментацией SSRI буспироном, но это еще не было продемонстрировано в ходе испытаний “лицом к лицу” - вилазодон против SSRI. Наконец, действия SPARI теоретически могут вызывать меньшую сексуальную дисфункцию, из-за меньшей степени ингибирования SERT, чем SSRI плюс благоприятной нисходящей дофаминергической активностью. Низкая сексуальная дисфункция у вилазодона отображена в плацебо-контролируемых испытаниях, однако так и не было доказано, что она меньше чем у SSRI.

Ингибиторы обратного захвата серотонина-норадреналина (SNRI)