Основы психофармакологии

L-5-Метилтетрагидрофолат (L-метилфолат): моноаминовый модулятор L-метилфолат, синтезируется в организме из фолата или дигидрофолата в рационе (Рисунок 7-71), или в употребляется по рецепту в виде медицинского питания под названием Деплин в USA. Он является важным регулятором ключевого кофактора для моноаминовых нейротрансмиттеров, а именно тетрагидробиоптерина или BH4 (Рисунок 7-72). К моноаминовым синтетическим ферментам, которые требуют BH4 в качестве кофактора, относится как триптофановая гидроксилаза, так и ограничивающий скорость фермент для синтеза серотонина и тирозингидроксилазы. Этот фермент, определяет скорость, не только для синтеза дофамина, но также и норадреналина (Рисунок 7-72). Маленькое количество L-метилфолата, по генетическим и/или экологическим/диетическим причинам, может теоретически привести к пониженному синтезу моноаминов (Рисунки 7-73 и 7-74) и содействует заболеванию депрессии или же устойчивости некоторых пациентов к лечению антидепрессантами. То есть АД, такие как SSRI/SNRI и другие, полагаются на непрерывный синтез моноаминов для их работы (Рисунок 7-73A). При отсутствии моноаминового релиза блокада обратного захвата медиаторов неэффективна (Рисунок 7-73A). Однако повторяющийся синтез моноаминов L-метилфолатом теоретически дает возможность пациентам отвечать на терапию АД (Рисунок 7-73B).

Второй механизм, включающий L-метилфолат, теоретически влияет на уровни моноаминов. То есть, метилирование генов заглушает их, как обсуждалось в Главе 1 и показано на Рисунке 1-30. L-Метилфолат дает метильную группу для этого заглушивания, поэтому, если его уровень будет низким, потенциальное замалчивание различных генов также может быть не достаточным. В частности, если глушение гена для фермента COMT (катехол-О-метилтрансфераза) является низким, производится больше копий этого фермента и его активность приводит к снижению уровня дофамина в префронтальной коре. Это, в свою очередь, приводит к потенциально компрометирующей обработке информации и возникновению таких симптомов, как когнитивная дисфункция (Рисунок 7-74A). Гипотетически, замалчивание синтеза COMT с помощью L-метилфолата, могло бы приводить к более высоким уровням дофамина в префронтальной коре и улучшать симптомы, связанные с его недостаточностью, такие как когнитивный дефицит (Рисунок 7-74B).

Что может вызывать проблемы в доступности L-метилфолата, которая приводит к неэффективному функционированию моноаминовых нейротрансмиттеров? Некоторые пациенты имеют серьезные диетические недостатки при низком уровне фолиевой кислоты (или на высоких уровнях гомоцистеина). В других случаях недостаток L-метилфолата может быть более функциональным, нежели его проявление в качестве низкого уровня в крови, и вместо этого привязан к генетическим вариантам метаболизма фолата. Существует несколько генетических вариантов ферментов, которые регулируют уровни L-метилфолата:

• Метилентетрагидрофолатредуктаза: MTHFR C677T; MTHFR A1298C

• Метионинсинтаза: MTR A2756G

• Метионинсинтазаредуктаза: MTRR A66G

Наследование вариантов этих ферментов, которые приводят к меньшей доступности L-метилфолата, может потенциально поставить под угрозу уровень моноаминов, путем воздействия на их синтез и метаболизм (Рисунок 7-73 и 7-74). Этот поворот гипотетически способствует причинам депрессии или некоторым ее симптомам, или же связан с устойчивостью к лечению. Доказательства этого только начинают накапливаться, включая опыт лучших кандидатов для лечения с L-метилфолатом (в отличие от фолата), с помощью которого можно обойти эти генетические варианты. Один намек исходит из исследований MTHFR и COMT при шизофрении (обсуждаются в Главе 4). Он предполагает, что последствия некоторых вариаций генов за эффективностью обработки информации может быть большей, если варианты двух или более определенных генов наследуются вместе (смотрите Рисунок 4-44).

Влияние двух или более генов риска, действующих вместе, с целью увеличения вероятности заболевания, такого как депрессия называется эпистазом. Есть некоторые доказательства того, что T-вариант MTHFR “вступает в сговор” с Val вариантом COMT и это сочетание снижает эффективность обработки информации в дорсолатеральной префронтальной коре (DLPFC) во время когнитивной нагрузки при шизофрении (“иметь T с Val” в Главе 4 и на Рисунке 4-44). Это наблюдение указывает на возможность того, что одно и то же генетическое взаимодействие может играть определенную роль у некоторых пациентов с депрессией, или терапевтически резистентной депрессией или даже депрессией с когнитивными симптомами. Его можно рассматривать, как потенциальный генетический маркер для тех, кто может быть лучшим кандидатом для лечения L-метилфолатом.

S-аденозилметионин (SAMe)