Основы психофармакологии

Учитывая неутешительное число пациентов, которые достигают ремиссии большого депрессивного эпизода, даже после четырех последовательных курсов лечения (Рисунок 7-4) и тех, кто может поддерживать эту ремиссию на протяжении длительного времени (Рисунок 7-6), парадигма выписывания и последовательность монотерапии берет курс на применение одного из нескольких параллельных фармакологических механизмов, часто с использованием двух или более терапевтических агентов. В этом отношении картина является следствием лечения биполярного расстройства, которое обычно требует применения более одного агента и таких заболеваний, как HIV (вирус иммунодефицита человека), а также туберкулез. Вопрос лечения депрессии заключается не столько в множественных фармакологических механизмах, которые должны одновременно применяться для пациентов с резистентной депрессией, но скорее всего в том какие механизмы и/или лекарства следует применять как можно раньше в последовательном процессе лечения или даже с момента инициации терапии. Несколько конкретных предложений по применению антидепрессантов показаны на Рисунках от 7-86 до 7-88. Хотя можно построить множество других сочетаний, но эти конкретные комбинации или “комбо” получили широкое распространение, пусть они и не имеют существенной доказательной базы из данных клинических испытаний, которые показывают превосходную эффективность. Тем не менее, эти предложения могут быть полезны для практикующих клиницистов для использования у некоторых пациентов.

Монотерапии и комбинации с множественными действиями уже широко обсуждались в этой главе. Были упомянуты несколько комбинаций SSRI/SNRI с другими агентами, от атипичных антипсихотиков (также широко обсуждались в Главе 5), к литию, буспирону, тразодону, гипнотикам, гормонам щитовидной железы, L-метилфолату, SAMe, нейростимуляции и психотерапии. Несколько дополнительных комбо - “героические комбо”, потому что они обладают сильным анекдотическим опытом эффективности в некоторых сложных случаях, устойчивой к лечению депрессии - показаны на Рисунках от 7-86 до 7-88, включая несколько таких, в которых используются вместе два антидепрессанта.

Комбинация тройного действия: SSRI/SNRI ± NDRI

Если повышение одной медиаторной трансмиссии это хорошо, а двух еще лучше, возможно, три усиленных нейропередачи - лучше всего (Рисунок 7-86). АД- модуляция всех трех моноаминов (5HT, DA и NE), как ожидается, будет происходить путем объединения либо SSRI с NDRI, возможно, самая популярная комбинация в психофармакологии USA или путем объединения SNRI с NDRI, обеспечивающем доминирующее норадренергическое и дофаминергическое действие.

Калифорнийское ракетное топливо: SNRI плюс миртазапин

Эта потенциально мощная комбинация использует фармакологический синергизм, получаемый путем добавления усиленной трансмиссии серотонина и норэпинефрина ингибированием их обратного захвата с помощью SNRI до дезингибирования высвобождения, как 5НТ, так и NA через а₂-антагонистические действия миртазапина (Рисунок 7-87). Дополнительные продофаминергические действия являются результатом сочетания блокады повторного захвата норадреналина в префронтальной коре благодаря активности SNRI с 5HT_2C миртазапина и дезингибирования высвобождения дофамина. Эта комбинация может обеспечить очень сильное антидепрессивное действие для некоторых пациентов с униполярным большим депрессивным эпизодом. Комбинации миртазапина с различными SSRI и SNRI также изучались в качестве потенциально действенной терапии при БДР.

Возбуждающие комбо

Частые жалобы на остаточную усталость, потерю энергии, мотивации, сексуального влечения, проблемы с концентрацией/бдительностью могут быть решены путем комбинирования стимулятора, или модафинила с SNRI для реализации тройного моноаминового действия и особенно улучшения дофаминовой нейротрансмиссии (Рисунок 7-88). Стимулятор лиздексамфетамин, который совмещает стимулятор d-амфетамин и аминокислоту лизин, которая замедляет доставку и потенциально уменьшает вероятность злоупотребления d-амфетамином, находится на позднем этапе клинического тестирования в качестве аугментирующего агента для SSRI/SNRI при лечении резистентной депрессии.

Будущее лечение аффективных расстройств

Как упоминалось в Главе 6 и показано на Рисунке 6-39B, ряд агентов, которые нацелены на стресс и ось HPA находятся на стадии клинических испытаний, включая

антагонисты глюкокортикоидов, антагонисты CRF-1 (кортикотропин-высвобождающего фактора) и антагонисты вазопрессина-1В.

Тройные блокаторы обратного захвата (TRI) или серотонин-норадреналин-дофаминовые ингибиторы обратного захвата (SNDRI) находятся в клинических испытаниях, с целью подтверждения, что если один механизм (то есть SSRI) это хорошо, а два еще лучше (то есть SNRI), то, возможно, нацеливание на все три механизма