Основы психофармакологии

нейротрансмиттерной системы представляет наилучший результат с точки зрения эффективности. Несколько различных тройных ингибитора обратного захвата (например, амитифидин, GSK-372475, BMS-820836, тазофенсин, PRC200-SS, SEP-225289 и другие) находятся в клиническом развитии. Некоторые с дополнительными фармакологическими свойствами (например, LuAA24530 обладает 5HT_2C, 5HT₃, 5HT_2A и a_1A

антагонистической активностью), все из которых различаются количеством блокады каждого из трех моноаминовых транспортеров SERT, NET и DAT. Похоже, что чрезмерная активность дофамина может привести к злоупотреблению наркотиками, а недостаточная блокада DAT означает, что агент является, по существу, SNRI. Возможно, желательный профиль заключается в устойчивом ингибировании серотонинового транспортера и значительном ингибировании транспортера норадреналина, как и известные SNRI, плюс небольшое количество “крема на торте” - 10-25% ингибирования DAT. В дальнейшем потребуются клинические испытания, для выяснения, как “тройки” будут представлять собой продвижение относительно SSRI или SNRI в лечении депрессии.

Мультимодальные агенты

По-видимому, объединение нескольких способов моноаминергической активности, может повысить эффективность лечения некоторых пациентов с депрессией. Эти способы включают блокаду обратного захвата (SERT, DAT и NET) с воздействием на G-протеиновые рецепторы (например, 5HT_1A, 5HT_2C, 5HT₇, а₂-рецепторы) с действиями на ионно-канальных рецепторах (5HT₃- и, возможно, NMDA-рецепторы). Одним из таких агентов, уже обсуждавшихся выше, является вилазодон (комбинация парциального агониста SERT плюс 5HT1A) (рис. 7-24). Другой мультимодальный агент находящийся на позднем этапе клинического развития виортоксетин (LuAA21004) (Рисунок 7-89). Вортиоксетин действует через все три режима с комбинацией из пяти фармакологических действий: ингибирование обратного захвата (SERT) и режим G-протеинового рецептора (5HT_1A и 5HT_1B/D парциальный агонист, антагонист 5HT₇) и ионно-канальная активность (антагонист 5HT₃). У животных моделей вортиоксетин увеличивает выпуск пяти разных нейротрансмиттеров: не только тройное действие на 5HT, NE, и DA, но также увеличение выпуска ацетилхолина и гистамина. Клинические свойства вортиоксетина свидетельствуют об эффективности антидепрессантов без сексуальной дисфункции, а фармакологические свойства предполагают, что прокогнитивные эффекты или улучшенная АД-эффективность по сравнению с агентами с меньшим количеством действий и влияющим на меньшее количество

нейротрансмиттеров. Необходимо продолжение клинического тестирования, чтобы понять оправдает ли вортиоксетин возложенные на него надежды.

NMDA-блокада

Одним из самых интересных событий последних лет было наблюдение, что инъекции субанестетических доз кетамина могут вызывать антидепрессивный эффект у пациентов с униполярной или биполярной депрессией, и непосредственно уменьшать мысли о самоубийстве. К сожалению, эффекты не держатся более чем несколько дней, но это привело к тому, что исследователи искали оральный кетаминоподобный агент, который может иметь быстрый ответ и устойчивую эффективность в лечении резистентных пациентов.

Кетамин (Рисунок 7-90) действует как открытый канальный ингибитор NMDA-рецепторов (Рисунок 7-91), а также вызывает нисходящий выброс глутамата (Рисунок 7-92). Действия кетамина на NMDA-рецепторы мало чем отличаются от тех, что происходят из-за аномалий нейроразвития в синапсах NMDA при шизофрении (Рисунок 4-29B). Это неудивительно, учитывая, что кетамин вызывает психотические синдромы у человека. При инфузии в субанестетических дозах в исследовании пациентов с депрессией, кетамин не вызывают психоз, но, как полагают, производит нисходящий глутаматный поток (Рисунок 7-92), который стимулирует подтипы глутаматных AMPA и mGluR рецепторов, тогда как рецепторы NDMA блокируются действиями кетамина. Одна из гипотез, почему кетамин оказывает антидепрессивное действие, заключается в том, что стимуляция AMPA-рецепторов сначала активирует каскад передачи сигналов ERK/AKT (Рисунок 7-93A). Затем запускает mTOR (мишень рапамицина у млекопитающих) (Рисунок 7-93A) и это вызывает экспрессию синаптических белков, что приводит к увеличению плотности дендритных отростков (Рисунок 7-93В), что можно увидеть вскоре после введения кетамина у животных. Гипотетически, это увеличение дендритных отростков и вызывает быстродействующий антидепрессивный эффект.