Основы психофармакологии

Противосудорожные препараты в качестве стабилизаторов настроения Основываясь на теории, что мания может “разжечь” маниакальные эпизоды, проводится логическая параллель с судорожными расстройствами, поскольку судороги могут “разжигать”, больше судорожных приступов. Таким образом, для лечения биполярного расстройства, используются несколько противосудорожных средств, некоторые с лучшими доказательствами эффективности в сравнении с другими (Таблица 8-1). Начиная с тестирования первых антиконвульсантов, а именно карбамазепина и вальпроата, они оказались эффективными при лечении маниакальной фазы биполярного расстройства, и это привело к идее, что любой противосудорожный препарат будет СН, особенно относительно мании. Однако это не было доказано, так как антиконвульсанты не обладают одинаковыми фармакологическими механизмами. Многочисленные противосудорожные средства обсуждаются ниже, в том числе не только с доказанной, но и сомнительной эффективностью на разных стадиях БАР (Таблица 8-1).

Противосудорожные препараты с доказанной эффективностью при БАР Вальпроевая кислота

Как и относительно всех противосудорожных препаратов, точный механизм действия вальпроевой кислоты (также, вальпроат натрия или вальпроат) не определен; однако о действии вальпроатов может быть еще менее известно, чем о других антиконвульсантах. Различные гипотезы, обсуждаемые здесь, суммированы на Рисунках от 8-4 до 8-7. Однако существует, как минимум, три возможных механизма действия вальпроевой кислоты: подавление вольтажных натриевых каналов (Рисунок 8-5), активация действия нейротрансмиттера GABA (у-аминомасляная кислота) (Рисунок 8-6) и регулирование нисходящих каскадов сигнальной трансдукции (Рисунок 8-7). Неизвестно, объясняют ли эти действия эффект стабилизации настроения, противосудорожную активность, или лечение мигрени, а также побочные эффекты вальпроевой кислоты. Очевидно, что эта простая молекула имеет многочисленные и сложные клинические эффекты. Комплексные клинические исследования проводятся с целью определения того, какие из различных вариантов объясняют стабилизирующую активность вальпроевой кислоты. Впоследствии могут быть разработаны новые агенты с большей эффективностью и меньшими побочными эффектами.

Одна из гипотез для объяснения стабилизирующей настроение антиманической активности - это то, что вальпроаты действуют, за счет торможения чрезмерной нейротрансмиссии, уменьшая поток ионов через вольтажные натриевые каналы (VSSC) (Рисунок 8-5). VSSC обсуждаются в Главе 3, а также изображены на Рисунках от 3-19 до 3-21. Не было найдено ни одного специфического молекулярного участка действия вальпроатов. Однако было выяснено, что вальпроаты могут изменять чувствительность натриевых каналов влияя на их фосфорилирование, либо путем связывания непосредственно с VSSC или его регуляторными единицами или же путем ингибирования фосфорилирования ферментов (Рисунок 8-5). Если уменьшается вход натрия в нейроны, это может привести к уменьшению высвобождению глутамата и, следовательно, редуцировать возбуждающую нейротрансмиссию, но это всего лишь теория. Вальпроаты могут обладать и другими воздействиями на вольтажные ионные каналы, но они плохо охарактеризованы и могут относиться, как к терапевтическим, так и к побочным эффектам.

Другая идея заключается в том, что вальпроаты усиливают активность GABA путем увеличения ее высвобождения, блокадой обратного захвата или торможения ее метаболической инактивации (Рисунок 8-6). Прямые сайты воздействия вальпроатов, которые являются причиной усиления GABA-трансмиссии остаются неизвестными. Однако есть хорошие свидетельства того, что нисходящий поток активности препарата в конечном итоге приводит к большему высвобождению GABA, и, следовательно, усилению тормозной нейротрансмиссии, что возможно, объясняет его антиманические действия.