Основы психофармакологии

Наконец, в недавние годы была описана последовательность нисходящих воздействий на комплекс сигнальной трансдукции (Рисунок 8-7). Как и литий, вальпроаты могут ингибировать GSK-3, но они также могут нацеливаться и на многие другие нисходящие участки, от блокады фосфокиназы C (PKC) и MARCKS (миристолированная богатая аланином C-киназа), до активации различных сигналов, которые стимулируют нейропротекцию и долгосрочную пластичность, такие как киназа ERK (внеклеточная сигнально-регулируемая киназа), BCL2 (цитопротективный белковый B-клеточный ген лимфома/лейкоз-2), GAP43 и другие (Рисунок 8-7). Эффекты этих каскадов сигнальной трансдукции выясняются только теперь, и какие из этих возможных эффектов вальпроатов могут иметь отношение к действиям стабилизации настроения, еще не ясно. Вальпроаты эфективны в случае острой маниакальной фазы биполярного расстройства, они обычно используются длительно с целью предотвращения повторение мании, хотя их профилактические эффекты в редукции рекуррентности и не были доказаны. АД-активность вальпроатов также не была хорошо установлена. Не было доказано, что они убедительно стабилизируют рецидивы депрессивных эпизодов, но они могут обладать некоторой эффективностью в депрессивной фазе БАР у некоторых пациентов. Некоторые эксперты считают, что вальпроевая кислота более эффективна, чем литий при быстрой цикличности и смешанных маниакальных эпизодах. В действительности такие эпизоды очень трудно лечить, а комбинация двух или более стабилизаторов настроения, включая литий плюс вальпроаты является, как правило, приемлемой. Как уже упоминалось для лития, вальпроаты можно также использовать один раз в день в дозировках, которые находятся в нижней части терапевтического окна в сочетании с другими СН, такими как литий для повышения переносимости и лучшего комплаенса. Для оптимальной эффективности, может быть идеальным поднять дозу вальпроатов, но никакой препарат не будет работать, если пациент отказывается его принимать, и вальпроевая кислота часто имеет неприемлемые побочные эффекты, такие как выпадение волос, увеличение веса и гиперседация. Некоторых проблем можно избежать, уменьшив дозу, но это, как правило, снижает эффективность, и, следовательно, может потребоваться аугментация другим СН. Некоторые побочные эффекты могут быть связаны скорее с хроническим воздействием, а не высокими дозировками и, следовательно, не могут быть редуцированы сокращением дозы. Включая определенные риски воздействия на печень и поджелудочную железу, фетотоксичность, такие как дефекты нервной трубки, проблемы увеличения веса и метаболические осложнения, возможный риск аменореи и синдром поликистозных яичников у женщин с потенциалом детородного возраста. Синдром нарушений менструального цикла, поликистозные яичники, гиперандрогенизм, ожирение и резистентность к инсулину могут быть связаны с терапией вальпроевой кислотой у таких женщин.

Карбамазепин

Карбамазепин (Рисунок 8-8) был фактически первым противосудорожным средством, которое показало эффективность в маниакальной фазе БАР, но он не получал официального одобрения FDA до недавнего времени, как раз до дня выпуска препарата с контролируемым высвобождением. Хотя карбамазепин и вальпроат эффективно действуют на маниакальную фазу БАР (Таблица 8-1), они, по-видимому, имеют разные фармакологические механизмы действия, включая различные профили побочных эффектов. Таким образом, предполагается, что карбамазепин блокирует вольтажные натриевые каналы (VSSC) (Рисунок 8-8), связываясь с участком известным, как а-субъединица VSSC (Рисунок 8-9). Как упоминалось ранее, VSSC обсуждаются в Главе 3 и проиллюстрированы на Рисунках от 3-19 до 3-21. Гипотетическое действие карбамазепина на а-субъединицы VSSC (Рисунок 8-9) отличается от активности вальпроатов на натриевых каналах (Рисунок 8-5). Однако она может быть аналогична той, которую проявляют противосудорожные препараты окскарбазепин и его активный метаболит эсликарбазепин.

Хотя и карбамазепин, и вальпроаты являются противосудорожными средствами и предупреждают манию, есть много различий между этими двумя препаратами. Например, вальпроаты доказали свою эффективность при мигрени, а карбамазепин при нейропатической боли. Кроме того, карбамазепин обладает другим профилем побочных эффектов, нежели вальпроаты, включая супрессивное действие на костный мозг, требующее первоначального мониторинга состава крови и заметную индукцию цитохрома P450 (CYP) 3A4. Карбамазепин обладает седацией и может вызывать фетотоксичность, например, дефекты нервной трубки.

Ламотриджин