Основы психофармакологии

Топирамат - это еще одно соединение, одобренное как антиконвульсант при мигрени, а недавно в сочетании с бупропионом для снижения веса при ожирении. Топирамат был протестирован при БАР, но с неоднозначными результатами (Таблица 8-1). Предположительно его прием связан с потерей веса, и иногда он дается как дополнение к стабилизаторам настроения, которые вызывают увеличение веса, но может оказывать чрезмерную седацию у некоторых пациентов. Топирамат также тестировался на расстройствах вызванных наркотической зависимостью, включая злоупотребление стимуляторами и алкоголизм. Однако топирамат не является определенно эффективным, как СН, ни в рандомизированных контролируемых исследованиях (которые не являются систематически положительными), ни в клинической практике.

Причина, по которой данный препарат может не иметь столь надежной эффективности, в редукции маниакальной фазы, как вальпроаты и карбамазепин, или ламотриджин в предупреждении депрессивной фазы БАР, состоит в том, что он имеет другой механизм действия в отличие от любого из этих агентов. Точный участок связывания топирамата неизвестен (смотрите Рисунок 10-19), но, похоже, он улучшает GABA-трансмиссию и уменьшают высвобождение глутамата, вмешиваясь в функционирование натриевых и кальциевых каналов, но по-другому и на другом сайте, чем выше указанные антиконвульсанты. Кроме того, топирамат является слабым ингибитором карбоангидразы. Сейчас он рассматривается, как аугментатор при лечении биполярного расстройства. Он предположительно полезен при повышении веса, бессоннице или беспокойстве, или же, при коморбидности со злоупотреблением наркотическими веществами, но не обязательно как СН. Также исследуется его сочетание с фентермином, при лечении потери веса при ожирении, которое будет обсуждаться в Главе 14.

Г абапентин и прегабалин

Кажется, что эти противосудорожные средства мало или вообще не действуют, как стабилизаторы настроения, но являются надежными препаратами при различных болевых состояниях, от нейропатической боли до фибромиалгии, и ТР; они обсуждаются в более подробно в Главах 9 и 10, касающихся тревоги и боли. Габапентин и прегабалин теперь классифицируются как а₂5-лиганды, поскольку они, как известно, обладают селективными связывающими свойствами и высоким сродством к а₂5-участками вольтажных кальциевых каналов (VSCC) (смотрите обсуждение в Главе 10 и Рисунки от 10-14 до 10-18). Предполагается, что блокировка этих VSCC, когда они открыты и используются, вызывает облегчение приступов, боли и тревоги, но не вызывает стабилизации настроения. То есть, “зависящая от использования” блокада VSCC редуцирует высвобождение нейротрансмиттеров, таких как глутамат в боле- и тревогопроводящих путях, а также предотвращает судороги, но не влияет на механизм, задействованный в биполярных расстройствах, поскольку клинические испытания этих агентов при биполярных нарушениях показывают неубедительный эффект стабилизации настроения. Однако многие биполярные пациенты испытывают хроническую боль, беспокойство и бессонницу, где габапентин и прегабалин могут быть полезными аугментаторами эффективных СН, даже если сами не являются устойчивыми стабилизаторами. Это не удивительно, учитывая абсолютно иной механизм действия этих соединений в качестве селективных а₂5-лигандов кальциевых каналов (Рисунки от 10-14 до 10-18), в сравнении с механизмами проверенных СН таких как вальпроаты, карбамазепин и ламотриджин действующие на натриевые каналы (смотрите выше).

Блокаторы кальциевых каналов (L-тип)

Существует несколько других типов кальциевых каналов, а не только N или P/Q каналы, связанные с секрецией нейротрансмиттеров, являющихся целью а₂5-лигандов, и обсуждающихся в Главе 3 (смотрите Рисунки 3-23 и 3-24), но также L-каналы локализованные на гладких мышцах сосудов, которые подвергаются воздействию различных антигипертензивных и антиаритмических препаратов называемых “блокаторами кальциевых каналов”. Каналы L-типа расположенны на нейронах, где их функция все еще выясняется, и некоторые анекдотические данные свидетельствуют о том, что некоторые блокаторы кальциевых каналов, особенно дигидропиридиновые препараты, могут быть полезны для некоторых пациентов с биполярным расстройством.

Рилузол

Этот агент обладает противосудорожной активностью в доклинических моделях, но он был разработан для замедления прогрессирования латерального амиотрофического склероза (ALS или болезнь Лу Герига). Теоретически рилузол связывается с VSSC и тормозит высвобождение глутамата, действуя аналогично ламотриджину (Рисунок 8-11). Идея заключается в том, что уменьшение высвобождения глутамата в ALS предотвращает постулированную экситотоксичность, которая может вызывать гибель моторных нейронов в ALS. Чрезмерная глутаматергическая активность может происходить не только при ALS, но также встречаться при биполярной депрессии, пусть и не настолько выражено, чтобы вызвать широкую гибель нейронов.