Основы психофармакологии

Хотя неизвестно, почему илоперидон, также как кветиапин и клозапин, имеет такую низкую частоту развития EPS, это может быть отчасти связано с тем, что все эти три агента имеют высокое сродство к ai-, а также 5НТ₂А-рецепторам (рисунок 5-40). Теоретически, низкий EPS связан с высоким сродством к 5HT_2A- (Рисунок 5-24), 5HT_1A-(Рисунок 5-26) и мускариновым холинергическим рецепторам (Рисунок 5-39), как обсуждалось ранее в этой главе. Активность на а₁-рецепторах коррелирует с такими побочными эффектами, как седация и ортостатическая гипотензия (Рисунки 5-38 и 5-40). Однако в последнее время центральные а₁-рецепторы связаны с потенциальными терапевтическими эффектами, такими как устранение ночных кошмаров, с помощью антагониста a₁ празозина при посттравматическом стрессовом расстройстве (PTSD) (обсуждается в Главе 9 о тревоге) и, возможно, даже сокращение EPS. Последняя особенность обусловлена тем, что доклинические исследования показывают, что норадреналин, действующий на постсинаптические а₁-рецепторы (Рисунок 5-58А) может стимулировать пирамидальные нейроны префронтальной коры, высвобождающие серотонин, который в свою очередь стимулирует постсинаптические рецепторы 5HT_2A (Рисунок 5-15А). Поэтому по аналогии, если блокада 5HT_2A уменьшает EPS за нисходящим потоком действия таких нейронов (Рисунок 5-15В), возможно, что блокада а₁-рецепторов этих же нейронов также уменьшает EPS (Рисунок 5-58B). Эта возможность подтверждается тем фактом, что илоперидон (Рисунок 5-57) и клозапин (Рисунок 5-45) оба имеют наивысшие связывающие потенциалы относительного антагонизма a₁ к D₂ среди всех атипичных антипсихотиков. Кветиапин (Рисунок 5-47) также обладает сильными свойствами a₁. Все эти три агента обладают очень низкой способностью вызывать EPS в клиническом использовании, хотя другие атипичные антипсихотики с более высоким EPS также имеют выраженное а₁-рецепторное связывание (Рисунок 5-40). Возможно, сочетание высокой аффинности 5HT_2A и a₁ является правдоподобным объяснением низкой вероятности EPS для илоперидона и клозапина, но этот факт не доказан и требует дальнейших исследований. Клиническое использование атипичных антипсихотиков с высоким связыванием с a1 -рецепторами, таких как илоперидон, для избавления от ночных кошмаров при PTSD также теоретически привлекательно, но требует гораздо больше клинических исследований.

В дополнение к сильным свойствам а₁-антагониста и очень мощного 5HT_2A-антагониста относительно антагонизма D₂, илоперидон также имеет умеренный a₂-, 5HT_1B/D-, и 5HT₇-антагонизм, а также обладает действием 5HT^-парциального агониста, что предположительно объясняет его потенциальные антидепрессивные эффекты.

Однако широкомасштабных клинических исследований эффективности илоперидона при депрессии не проводилось, и его антидепрессивная активность остается недоказанной. Илоперидон демонстрирует дозозависимое удлинение интервала QT. Может иметь умеренный прирост массы тела, но низкую частоту дислипидемии. 4-недельная депо-форма находится на стадии клинических испытаний.

Луразидон

Луразидон является одним из новых атипичных антипсихотиков с 5HT₂a-D₂ антагонизмом (Рисунок 5-59). Это соединение обладает высоким сродством с 5НТ₇ и 5HT_2A, умеренным с 5HTi_A и а₂, но минимальным с Hi и Mi, что может объяснить некоторые клинические характеристики луразидона. Это эффективный антипсихотик без седативного эффекта (особенно, если принимать в ночное время), и совместно с зипразидоном и арипипразолом, имеет незначительный риск прироста массы и дислипидемии, или же вовсе не имеет его. Фактически, как и с остальными агентами, после замены препарата, связанного с увеличением веса или дислипидемией на луразидон, эти эффекты могут откатиться. На типичного пациента он практически не оказывает седации, поэтому начальная доза 40 мг является эффективной антипсихотической дозой, хотя исследования показывают, что для максимальной эффективности некоторым пациентам могут быть полезны дозы до 160 мг в день, и в отдельных случаях луразидон может быть эффективнее, чем другие антипсихотики. Может присутствовать умеренный EPS на луразидоне, но он снижается, если луразидон назначать на ночь. Как и в случае зипразидона, биодоступность луразидона намного выше, когда его принимают с 500 калорий пищи, что рекомендуется для получения согласованных результатов. Он не увеличивает QT. Крупномасштабные клинические исследования показывают эффективную антидепрессивную активность при биполярной депрессии, и, кроме того, продолжаются испытания относительно смешанной депрессии (депрессия с субсиндромальными маниакальными симптомами). Связывающий рецепторный профиль луразидона относительно 5НТ₇, 5HT_1A и а₂ теоретически объясняет выраженную антидепрессивную эффективность препарата.