Основы психофармакологии

Арипипразол одобрен как антидепрессант для аугментации SSRI/SNRI при лечении терапевтически резистентного большого депрессивного расстройства, и, пусть и без конкретного одобрения, часто используется также при биполярной депрессии. Как арипипразол работает при депрессии по сравнению с его действием при шизофрении, конечно, неизвестно, но его свойства мощного 5HT_1A-парциального агонизма и 5HT7-антагонизма - теоретическое объяснение антидепрессивного потенциала, поскольку они будут проявляться на низких дозах, обычно используемых для лечения депрессии. Также возможно, что частичные действия агонистов как на D₂-, так и на Ds-рецепторы означают, что арипипразол может действовать более как агонист, чем антагонист рецепторов дофамина на низких дозах, фактически слегка увеличивая гипотетически недостаточную дофаминовую нейропередачу, а, не блокируя ее в случае депрессии, но пока это недоказано.

Итак, арипипразол представляет собой “Золотую середину”, как парциальный агонист D₂? Некоторые считают, что это “слишком жарко”, что предполагает чрезмерную агонистическую активность и недостаточный антагонизм, и поэтому арипипразол будет оптимальным вариантом, при большей антагонистической активности, отмечая, что он может иногда иметь дофамин-агонистические действия, такие как активизация у некоторых пациентов, вызывающая легкое возбуждение вместо успокоения и антипсихотического воздействия, а также может вызывать тошноту и иногда рвоту. Кроме того, высокие дозы арипипразола, по-видимому, не дают достаточного антипсихотического эффекта у некоторых плохо отвечающих на лечение пациентов; в некоторых психотических случаях, более высокие дозы, превышающие определенный уровень, не более эффективные или даже менее эффективные, чем дозы пониже. Данные наблюдения показывают, что арипипразол был бы эффективнее для пациентов при обладании более сильного антагонистического действия, при расположении, влево на антагонистическом спектре, показанном на Рисунке 5-35.

С другой стороны, некоторые считают, что арипипразол это “слишком холодно”, что означает избыток антагонистического действия, поскольку он вызывает акатизию у некоторых пациентов, это можно исправить путем снижения дозы, а также введением антихолинергических средств или бензодиазепинов. В этом случае, арипипразол может быть модифицирован путем более близкого размещения к агонистической части спектра на Рисунке 5-35. Правда состоит в том, что не существует Золотой середины, которая подошла бы каждому пациенту. На поздней стадии клинической разработки появились лекарства, которые являются в большей степени антагонистами на спектре, чем арипипразол (смотрите последующие обсуждения брекспипразола и карипразина, а также Рисунок 5-35). Вскоре здесь может появиться портфолио вариаций частичного агониста удовлетворяющего потребности отдельных пациентов, так как один диапазон не может подходить всем.

Наличествует внутримышечная форма арипипразола кратковременного действия, а также орально дезинтегрируемые таблетки и жидкая форма. Четырехнедельная инъекционная форма препарата находится на поздней стадии клинического развития и с нетерпением ожидается как еще один потенциальный вариант атипичного антипсихотического депо для увеличения комплаентности, особенно в начале психоза, где благоприятный профиль переносимости арипипразола может проявляться лучше всего.

Брекспипразол

Как следует из названия, брекспипразол химически связан с арипипразолом. Он отличается от арипипразола в некоторых аспектах с фармакологической точки зрения (сравните Рисунки 5-63 и 5-62). Брекспипразол все еще находится на поздней стадии клинических исследований, поэтому клинические корреляты этих фармакологических различий устанавливаются только сейчас. Во-первых, брекспипразол является более сильным антагонистом D₂ по сравнению с арипипразолом, перемещая его влево по антагонистической части спектра на Рисунке 5-35. Во-вторых, брекспипразол имеет более сильный антагонизм 5HT_2A, 5НТ_1А-парциальный агонизм и ai-антагонизм относительно парциального D₂-агонизма (Рисунок 5-63), в сравнении с арипипразолом (Рисунок 5-62). Следуя из этого, теоретически он должен проявлять атипичные антипсихотические свойства и снижать EPS, несмотря на более выраженный D₂-антагонизм. Клинические испытания действительно подтверждают это, поскольку существует очень низкая вероятность EPS и акатизии для брекспипразола. Также это еще следует подтвердить в крупномасштабных испытаниях. Брекспипразол предположительно имеет антипсихотическую и антиманическую активность, такую, как и арипипразол, но, возможно, с более благоприятным профилем переносимости. Его 5НТ1А-частичный агонизм и 5HT7-антагонизм (Рисунок 5-63) также указывают на антидепрессивную активность, сравнимую с арипипразолом. Наконец, брекспипразол обладает потенциальными возможностями лечения ажитации и психоза при деменции, но необходимо большое количество клинических испытаний, чтобы подтвердить, как его эффективность, так и безопасность для этого применения.

Карипразин