Основы психофармакологии

Карипразин - еще один парциальный D2-агонист для лечения шизофрении, острой биполярной мании, биполярной депрессии и для применения в качестве аугментации при терапевтически резистентной депрессии находящийся на поздней стадии клинических исследований. Карипразин является большим антагонистом D2-рецепторов, чем арипипразол, перемещая его к концу антагонистического спектра на Рисунке 5-35. Однако карипразин также обладает меньшим агонистическим потенциалом, чем связанный с ним частичный агонист бифепрунокс, агент который не получил одобрение FDA, поскольку его клинические эффекты проявлялись чрезмерным агонизмом - а следовательно, меньшей эффективностью. По сравнению с большинством антипсихотиков, он действовал слишком активирующе, требовал слишком медленного титрования дозировки, вызывал тошноту и рвоту. Теоретически, карипразин может быть предпочтителен на более высоких дозах при мании и шизофрении, для проявления его антагонистических действий, и на более низких дозах при депрессии, чтобы подчеркнуть его агонистические действия и, возможно, его уникальное D₃-сродство. Дозировки, эффективность и побочные эффекты все еще исследуются, но небольшое увеличение веса или проблемы с метаболизмом уже были определены. Это соединение имеет два очень длительных активных метаболита с новым и любопытным потенциалом предоставляющим возможность разработки формы “орального депо” для приема раз в неделю, раз в две недели или даже раз в месяц.

В настоящее время карипразин демонстрирует низкую частоту возникновения EPS в клинических тестированиях, возможно, потому, что он является мощным 5HT_1A-парциальным агонистом и более слабым 5HT2_A-антагонистом (Рисунок 5-64). На более высоких дозах карипразин может потенциально блокировать 5HT₇- и 5HT2c-рецепторы, гипотетически проявляя антидепрессивную активность. На очень низких дозировках интересные теоретические перспективы, предложенные карипразином, такие как уникальное сродство с D₃-рецепторами, более сильное, чем с D₂, причем оба действия, выражают активность парциального агониста, а не антагониста (Рисунок 5-64). Роль D₃-рецепторов во многом неизвестна, но может быть связана с познанием, настроением, эмоциями и вознаграждением/злоупотреблением психоактивными веществами. Весьма трудно проанализировать роль D₂-рецепторов отдельно от D₃, поскольку по существу все антипсихотики действуют на оба рецептора, с клиническими эффектами, приписываемыми их влиянием на D₂. Однако, с использованием карипразина, существует окно выборки относительно D₃-активности на малых дозах, где предпочтительно оккупируются D₃-рецепторы (Рисунок 5-64), и это создает теоретическую возможность определения, есть ли у Ds-активности клинический профиль, отличающийся от действий D₂ (плюс D₃) остальных нейролептиков.

Другие

Сульпирид

Сульпирид является более ранним соединением, структурно связанным с амисульпиридом, который был разработан как обычный антипсихотик (Рисунок 5-65). Хотя он может вызывать EPS и значительно повышает уровень пролактина при использовании антипсихотических дозировок, он также может активировать и быть эффективным в устранении отрицательных симптомов шизофрении и депрессии на низких дозах, где он предпочтительно связывается с D₃. Этот агент, как парциальный D₂-агонист, имеет фармакологические свойства очень близкие к тихому антагонисту и может функционировать как парциальный агонист на низких дозировках и как более типичный антагонист D₂ на более высоких, антипсихотических дозах (Рисунок 5-35).

Амисульприд

Амисульприд, как и сульпирид, был разработан в Европе до полной оценки концепции парциального дофаминового агонизма. Таким образом, он не был испытан в тех же доклинических фармакологических системах как более новые агенты. Однако есть некоторые клинические догадки, что амисульприд не только является атипичным антипсихотиком, но и обладает данными клиническими свойствами, поскольку он представляет собой парциальный агонист очень близкий к концу полного антагонистического спектра D₂ (Рисунок 5-35). У амисульпирида нет заметного сродства с 5HT_2A- или 5HT_1A-рецепторами, что объясняло бы его низкую склонность к EPS и способность улучшения негативных симптомов шизофрении и депрессии, особенно на низких дозах, но он является антагонистом 5HT7-рецепторов (Рисунок 5-66). Как и в остальных случаях, неизвестно как действия амисульприда на D₃-рецепторы могут способствовать его клиническому профилю.

Способность амисульпирида вызывать набор веса, дислипидемию, и диабет не были широко исследованы. Он вызывает дозозависимое увеличение интервала QT. Поскольку амисульприд может повышать пролактин, если он все-таки надлежащим образом классифицируется как частичный агонист, то вероятно он находится ближе к тихому антагонизму, чем арипипразол на агонистическом спектре, и он действует только как парциальный агонист на низких, и более типичный D₂-антагонист на высоких дозах (смотрите Рисунок 5-35).

Сертиндол