Основы психофармакологии

Потенциальный антидепрессивный эффект 5НТ₇-антагонистов (Рисунки 5-60 и 5-61) теоретически может быть отнесен к нескольким атипичным антипсихотикам, включая луразидон. Он также предположительно имеет отношение к действию отдельных известных антидепрессантов, как обсуждается в Главе 7. Вкратце, 5НТ₇-рецепторы расположены на GABA-нейронах ядер шва и в префронтальной коре (Рисунок 5-60А и 5-61А). В обеих областях мозга, стимуляция серотониновых рецепторов выпускает GABA (Рисунок 5-60В и 5-61B). В стволе мозга, стимуляция 5НТ₇-рецепторов служит в качестве цикла обратной связи серотонина (Рисунок 5-60В). В коре, стимуляция 5НТ₇-рецепторов возбуждает GABA-интернейроны, и это, в свою очередь, ингибирует пирамидальные нейроны коры, уменьшая нисходящее высвобождение глутамата (Рисунок 5-61B).

С другой стороны, блокирование 5НТ₇-рецепторов в ядрах шва ствола мозга предотвращает их ингибирование посредством GABA, и, таким образом, приводит к увеличению выделения серотонина из ядер шва, нейроны которых проектируются в префронтальную кору, теоретически оказывая антидепрессивное действие (Рисунок 5-60C). Это улучшенное выделение серотонина увеличивается в присутствии блокады обратного захвата серотонина у животных, что указывает на роль антагонистов 5НТ₇ в усилении SSRI/SNRI при депрессии/тревоге.

Блокирование 5НТ₇ в префронтальной коре вызывают уменьшение ингибирования некоторых популяций пирамидальных нейронов и, следовательно, большее нисходящее высвобождение глутамата (Рисунок 5-61C). Существует потенциально широкий спектр функциональной активности антагонизма 5НТ7. На экспериментальных животных этот антагонизм проявляет про-когнитивные, антидепрессивные свойства, а также синхронизирует суточные ритмы (Рисунок 5-61C). Пока неизвестно, как эти действия реализуются относительно больных, поскольку селективные 5НТ₇-агенты не были широко протестированы, и действия, которые многие атипичные антипсихотики с антагонизмом 5НТ₇-рецепторов могут оказывать на когнитивные способности и настроение у пациентов начали исследовать только сейчас. Однако 5НТ₇-антагонизм рецепторов остается очень правдоподобным теоретическим объяснением выраженной антидепрессивной активности луразидона при биполярной депрессии и гипотетически потенциальную клиническую эффективность при униполярной и резистентной депрессии.

“Пип и рип”

Арипипразол

Этот агент, являющийся парциальным агонистом D2-рецепторов (DPA, D2-частичный агонист), существенно отличается за фармакологическими характеристиками по сравнению с антагонистами серотонина-дофамина, которые являются тихими антагонистами D2-рецепторов (Рисунки 5-35 и 5-62). Из-за своего частичного D₂-антагонистического действия, арипипразол теоретически представляет собой атипичный антипсихотик с уменьшенными EPS и гиперпролактинемией, несмотря на отсутствие 5НТ_2А-антагонистических свойств с более высоким сродством, чем его сродство с D₂-рецепторами (то есть 5HT_2A находится справа от D₂, в отличие от многих других атипичных антипсихотических средств на Рисунке 5-24). Кроме того, арипипразол имеет 5НТ1_А-парциальную активность, которая более эффективна, чем его 5HT_2A-антагонизм, но менее мощная в сравнении с D2 (Рисунок 5-62), и эта особенность гипотетически способствует его атипичным антипсихотическим клиническим свойствам, как обсуждалось ранее в этой главе.

Арипипразол эффективен при лечении шизофрении и мании, а также одобрен для использования для детей и подростков, включая шизофрению (возраст 13 лет и старше), острую манию/смешанную манию (возраст 10 лет и старше), и связанную с аутизмом раздражительность у детей возраста 6-17 лет. Арипипразол не обладает фармакологическими свойствами, связанными с седацией, а именно, блокадой M₁- и H₁-рецепторов. Основной отличительной чертой арипипразола является то, что он, как зипразидон и луразидон, практически не обладает склонностью к увеличению веса, хотя увеличение веса без дислипидемии и может быть проблемой для некоторых, включая детей и подростков. Более того, арипипразол мало связан с дислипидемией, повышением уровня триглицеридов натощак и резистентностью к инсулину. Фактически, как и в случае зипразидона и луразидона, когда пациенты с увеличением веса и дислипидемией вызванными другими антипсихотиками, переключаются на арипипразол, происходит потеря веса и снижение уровней триглицеридов натощак. Фармакологические свойства, которые обуславивают более низкий метаболический риск арипипразола неизвестны, но могут быть объяснены тем, что арипипразол не обладает способностью связываться с постулируемыми рецепторами, опосредующими резистентность к инсулину и гипертриглицеридемии (Рисунок 5-42).