Основы психофармакологии

В этой главе обсуждаются хорошо зарекомендовавшие себя и одобренные применения антипсихотиков при шизофрении, а именно монотерапия на широко исследованных дозах с задокументированной безопасностью и эффективностью, проверенная в клинических испытаниях на стандартных группах пациентов; но, что вы делаете, когда нейролептики не работают? Это часто называют терапевтически резистентным психозом, и его можно охарактеризовать маниями, галлюцинациями и нарушениями мышления; то есть это преимущественно положительные симптомы, которые не отвечают на стандартные дозы отдельных обычных или атипичных нейролептиков. Рекомендации по лечению в этом случае предполагают использование клозапина. Однако, что, если клозапин не работает или вы не можете назначить его по медицинским причинам, или если пациент отказывается от него?

И что, если проблема - это агрессивные симптомы, враждебность, импульсивность и даже насилие не реагирующие на стандартные дозы нескольких антипсихотиков, или даже клозапин? Это общие проблемы институциональных и судебных учреждений, и клинические руководства на основе крупномасштабных многоцентровых испытаний не дают конкретных рекомендаций относительно этих клинических сценариев. Принципы психофармакологии в сочетании с доказательствами, базирующимися на реальных случаях, предоставляют некоторые потенциальные решения для лечения резистентности с насилием или без него. Однако эти решения противоречат мнению некоторых экспертов, и не основаны на традиционных доказательствах, по практическим и этическим причинам (формальная правовая некомпетентность, институционализация и т.

д.) они не могут изучаться в рандомизированных контролируемых исследованиях. Тем не менее, высокая дозировка, использование двух сопутствующих антипсихотиков, и аугментация антипсихотика стабилизатором настроения, обычно используются в клинической практике в качестве решений терапевтической резистентности и предупреждения насилия. Является ли это рациональным или оправданным?

Основания для лечения насилия при неудаче монотерапии антипсихотиком показаны на Рисунке 5-80, и базируются на конкретной гипотетической этиологии агрессии и насилия. Таким образом, насилие, которое связанно с психотическим поведением, несмотря на стандартную антипсихотическую дозировку может быть вызвано неадекватным заполнением D2-рецепторов из-за фармакокинетических неудач (Рисунки 5-80 и 5-81). То есть идеальная фармакокинетика предполагает использования стандартных дозировок для достижения 60% или более оккупации D2-рецепторов стриатума, но если препарат не адекватно поглощается или чрезмерно метаболизируется, это может вызвать фармакокинетический сбой (Рисунок 5-81). Формальная диагностика этого явления возможна путем измерения терапевтической концентрации препаратов и документирования ее понижения. Терапевтическое решение заключается в повышении дозы выше стандартной, чтобы компенсировать низкое количество препарата, попадающего на D2-рецепторы. В противном случае можно также задокументировать повышение уровня препарата в плазме до нормального диапазона, при приеме более высокой дозы (Рисунок 5-81). В случае фармакокинетических неудач, высокая доза -действительно стандартная доза для таких пациентов, таким образом, просто требуется прием больших пероральных дозировок препарата для достижения стандартного количества D2-захвата (Рисунок 5-81).

Хотя некоторые пациенты имеют фармакокинетические неудачи объясняющие отсутствие ответа на лечение, взамен многие также переносят то, что можно назвать фармакодинамическими неудачами: то есть они не имеют адекватных клинических ответов, несмотря на достижение захвата 60% или более D2-рецепторов стриатума. Многие потенциальные причины этого показаны на Рисунке 5-80. Например, одна причина провала антипсихотического лечения, несмотря на достижение 60% или более D₂ может состоять в том, что пациент имеет аффективное нарушение, которое требует аугментации стабилизатором настроения, за счет добавления дивалпроекса или ламотриджина, а в некоторых случаях лития или антидепрессанта (Рисунок 5-80). Другая причина неудачи в таких случаях может заключаться в том, что некоторые пациенты являются медленными респондерами на оккупацию 60% D₂ полосатого тела (Рисунок 582). Накапливаются доказательства, полученные в долгосрочных клинических испытаниях, которые показывают, что респонс многих пациентов предполагает позднее наступление эффективности, после многих месяцев лечения, особенно для ремиссии психоза или устранения отрицательных симптомов (Рисунок 5-82). Решение для тех пациентов, которые имеют возможность ожидать “включение” клинических эффектов -это использование “времени в качестве лекарственного средства”, и лечения на протяжении многих недель, с надеждой на хороший результат (Рисунок 5-83). Невозможно предсказать, кто будет иметь такие поздние ответы, поэтому нахождение таких пациентов в основном вопрос проб и ошибок.