Основы психофармакологии

В Главе 4 мы также обсудили роль глициновых транспортеров на глии, известных как GlyT1, в остановке высвобождения глицина, выделяемого глиальными клетками в синапсы для связывания с глициновым участком NMDA-рецепторов (Рисунок 4-20). Несколько ингибиторов GlyT1 находятся на стадии клинических испытаний, включая природный агент А-метилглицин, известные как саркозин, RG1678 (битопертин) и Org25935/SCH900435. А, также учавствующие в доклинических испытаниях, такие как SSR504734, SSR241586 и JNJ17305600. Ингибиторы GlyT1, иногда именуемые селективными ингибиторы обратного захвата глицина или SGRI, представляют аналог препаратов, которые ингибируют обратный захват других нейротрансмиттеров, таких как селективный ингибиторы обратного захвата серотонина (SSRI) и их активность у серотонинового транспортера или SERT. Когда насосы GlyT1 блокируются ингибитором GlyT1, это увеличивает синаптическую наявность глицина и, следовательно, усиливает нейротрансмиссию NMDA (Рисунок 5-93). Следствие ингибирования GlyT1 заключается в реверсии гипофункционального NMDA-рецептора (сравните Рисунки 5-90A и 5-90C, а также Рисунки 5-91A и 5-91C).

Показано, что саркозин исправляет негативные, когнитивные, и депрессивные симптомы, включая алогию и притупленный аффект при шизофрении. SGRI RG1678 (битопертин) также имел сообщения о доказательстве концепция сокращения как положительных, так и отрицательных симптомов шизофрении. Надеемся, что SGRI тип GlyT1-ингибиторов будут способны адекватно уменьшить гипофункцию NMDA-рецепторов, и приведут к улучшению, особенно при отрицательных и когнитивных симптомах шизофрении, возможно, также аугментируют уменьшения позитивных симптомов при использовании атипичных антипсихотиков и, таким образом, будет достигнут максимум общей эффективности при лечении этой болезни.

Лечение, направленное на когнитивные симптомы шизофрении

Когнитивные симптомы, конечно, не особо поддаются лечению с помощью современных антипсихотических препаратов, но эти симптомы чрезвычайно важны при определении долгосрочных последствий этой болезни. Таким образом, основная неудовлетворенная потребность при шизофрении заключается в агенте, который может уменьшить когнитивные симптомы и тем самым улучшить функциональный исход. Существует длинный список агентов с множеством различных фармакологических механизмов, которые были добавлены к антипсихотикам в надежде, что они уменьшат когнитивные симптомы. На сегодняшний день результаты были в значительной степени разочаровывающими. Тем не менее, прицел на когнитивные симптомы с помощью новых методов терапии остается областью важных активных исследований.

Пресимптоматическое и продромальное лечение шизофрении: телега впереди лошади или предотвращение прогрессирования заболевания?

Новой концепцией в психофармакологии является предположение, что возможность лечения уменьшающего симптомы, также может изменить течение болезни (Рисунок 594). В этой в главе мы практически до конца обсудили, как атипичные антипсихотические препараты лечат симптомы шизофрении уже после возникновения болезни. Однако есть предположение, что эти агенты также могут предупреждать появление шизофрении, у лиц с высоким риском, которые находились в пресимтпоматическом состоянии или имели только мягкие продромальные симптомы и, таким образом, предотвращать или замедлять прогрессирование болезни.

Современные концепции естественной истории шизофрении выдвигают гипотезу о том, что эта болезнь прогрессирует от состояния высокого риска без симптомов (предсимптоматического), а затем переходит к продромальному с когнитивными и отрицательными, но не психотическими симптомами и, в конечном счете, к первому эпизоду шизофрении с психозом (Рисунок 5-94). По всей области психиатрии, обсуждается вопрос о том, может ли лекарственная ремиссия симптомов любого психического расстройства предотвратить прогрессирование болезни, возможно, путем предотвращения пластических изменений в схемах головного мозга, которые полностью устанавливают и усугубляют психические расстройства. Поэтому при шизофрении, вопрос заключается в том, могут ли “профилактические” антипсихотические средства удержать вас от “ловли” этой болезни.

Результаты пилотных исследований раннего вмешательства на первых эпизодах шизофрении уже предлагают лечение атипичными антипсихотиками, как можно только скорее после появления первых психотических симптомов, это может улучшить результаты (лечение первого эпизода на Рисунке 5-94). Что если пациенты с высоким риском без любых симптомов могут быть идентифицированы с помощью методов генетики или нейровизуализации? Как насчет больных с продромальными когнитивными и негативными симптомами, которые часто предшествуют возникновению психотических симптомов? Может ли лечение пациентов на этих этапах предотвратить общий долгосрочный курс шизофрении с растущими и убывающими положительными симптомами и постоянно ухудшающимися когнитивными и отрицательными симптомами (Рисунок 5-94)?