Многие исторические сведения, уцелевшие с давних времён, фиксируют события, важные для современников или последующих поколений, но которые не выглядят столь существенными для сегодняшних людей. Так, например, самым значительным эпизодом из жизни Григория в Константинополе оказался его спор в 582 году с патриархом Константинополя. Патриарх Евтихиос написал трактат, в котором утверждал, что во время Страшного Суда у людей не будет их телесных оболочек. Григорий с ним не согласился. Раз после воскрешения Иисуса Христа его тело было осязаемым, то и тела людей на Страшном Суде примут материальный вид. Спор зашёл далеко и грозил вылиться в церковный раскол. Император Тиберий II вмешался и пригласил к себе обоих спорщиков. Доводы Григория оказались для императора более убедительными, и он постановил сжечь книгу патриарха. После ожесточённой дискуссии оба спорщика слегли. У Григория начался жар, и он долго болел. Патриарх от удара не оправился и умер.
Эпизод удержался в памяти следующих поколений из-за древнего противостояния Константинополя и Рима. Григорий оказался больше сведущ в христианской доктрине, чем патриарх Константинополя.
Григорий прослужил послом папы при византийском дворе около шести лет. В 586 году Григорий вернулся в Рим, в монастырь Святого Андрея. После заключения мира с ломбардами в 585 году в Италии наступила некоторая передышка от бедствий, но она закончилась в 589 году, когда в очередной раз наступил «конец света». На страну обрушилась серия наводнений, затем последовала вспышка чумы. Одной из первых жертв смертельной болезни стал папа Пелагий II. Его преемником в 590 году единодушно избрали Григория. Церковники надеялись на ум Григория, его преданность церкви, а также на его давние связи с византийским двором. Сам Григорий противился своему избранию. Он написал письмо императору с просьбой не утверждать его на столь высоком посту и разрешить остаться в монастыре. Однако император подтвердил решение церковных властей Рима.
Для борьбы с чумой Григорий организовал семь процессий, которые в течение трёх дней циркулировали по Риму, творя молитвы и распевая гимны. Эпидемия продолжалась. Жители продолжали умирать, в том числе и участники процессии. Рассказывают, что, в конце концов, над мавзолеем императора Адриана появился архангел Михаил, который демонстративно вложил свой меч в ножны, и эпидемия прекратилась. С тех пор мавзолей приобрёл имя Замка Святого Ангела и получил фигуру ангела с мечом на вершине купола.
Сразу же после своего избрания Григорий оказался вовлеченным в управление городскими делами. Чума, наводнение и военная угроза со стороны ломбардов были первоочередными проблемами. В его ведении было содержание войска, а также снабжение города продовольствием. Зерно в Рим везли из Сицилии морем, сухопутные дороги были небезопасны. Доставка продовольствия превратилась в первостепенную стратегическую проблему, так как итальянские города чаще завоёвывались осадой и голодом, чем прямой атакой.
Рим приходил в упадок. Хотя огромные строения времён расцвета империи ещё не занесло землёй, многие из них стали нежилыми. Исчезновение театров, ипподромов и языческих школ не сильно оплакивали, но приходили в негодность акведуки, и для Григория было головной болью найти людей, знавших, как с ними обращаться.
Под руководством Григория Великого римская церковь занималась выкупом пленных-христиан и размещением беженцев. Работа церковных властей была гораздо эффективнее действий имперской администрации, находящейся в Равенне и руководимой из Константинополя.
Григорий управлял папскими землями в окрестностях Рима, а также в Калабрии, на Сардинии, Корсике и Сицилии. Он следил за церковными делами в Далмации, в Галлии и в Африке. Правда, вмешательство в дела католической церкви в Африке ни к чему не привели. Попытки Григория Великого искоренить донатизм (одну из разновидностей христианства, объявленную ересью) потерпели неудачу. Африканские епископы предпочитали политику сосуществования донатистов с ортодоксами. Григорий Великий обращался за помощью к имперским властям, но и они мало что могли сделать, находясь в Константинополе. Дело ограничилось перепиской Григория с ортодоксальными африканскими священнослужителями и оказанием им моральной поддержки.
Разоряющая война с ломбардами приносила большие несчастья. Григорию Великому пришлось налаживать сосуществование с «еретиками и дикарями». Уничтожить ломбардов Григорий не мог, хотя и говорил в одном из писем: