Уединение Иеронима было не совсем обычным. Его друг по имени Евагрис находился недалеко и заботился об отправке писем. При Иерониме была его библиотека, и он постоянно был погружен в научные занятия. Высокообразованный латинянин, собравший вокруг себя некую элитную группу и в пещере которого копировали манускрипты, вызывал подозрение и раздражение многих монахов. В какой-то момент среди монахов-аскетов разразился спор по поводу Троицы, в котором Иероним отказался участвовать. Начались грубые нападки на Иеронима и обвинения в ереси. Иероним был глубоко разочарован. Высшие формы человеческих отношений, как ему казалось, должные среди аскетов, не складывались. Иероним вернулся в Антиохию.
В Антиохии Иероним слушал лекции на греческом языке одного из византийских богословов Аполлинария. Сколько времени Иероним пробыл в Антиохии и когда именно отправился в новое путешествие неизвестно, но в 380 году он уже находился в Константинополе.
В 380 году в Константинополь прибыл новый император Феодосий. По дороге в Константинополь во время внезапной болезни Феодосий принял крещение по никейскому ортодоксальному обряду. В Константинополе в поисках работы при дворе императора-ортодокса появилось много сторонников никейской веры.
Сразу же после крещения Феодосий издал манифест о вере, предписывающий восточным районам империи принять ортодоксальную веру. В январе 381 года он издал указ о передаче церквей «еретиков» христианам-ортодоксам. Феодосий сместил арианского епископа Константинополя и назначил на эту должность византийского теолога Григория Богослова (Григория Назианзина). Феодосий также созвал Собор представителей восточных церквей. Собор позднее был признан Вселенским.
Мы не знаем, насколько захватила Иеронима дискуссия на Соборе. Он нигде не упоминает о событиях, там происходивших. Но Иероним с уважением и восхищением отзывался о Григории Богослове. В дальнейшем Иероним много раз его упоминал и называл своим учителем. Писатель и поэт Григорий Богослов проповедовал аскетизм и прославлял девственность. Он прекрасно знал учение Оригена, и, возможно, именно под влиянием Григория Богослова Иероним увлёкся работами Оригена и занялся переводческой деятельностью.
Александрийский философ Ориген жил в первой половине III века. Во время очередной волны антихристианских гонений, Ориген был брошен в тюрьму и подвергнут пыткам. Ориген первым из христианских писателей попытался представить христианство как стройное учение. Ортодоксальному христианству для того, чтобы выжить в море враждебных верований и философских учений, необходимо было ответить на вопросы, волновавшие людей. Одними указами императора, при всей их действенности, было не обойтись. Интеллектуальное противостояние требовало усилий и вдохновения. К середине IV века имя Оригена было окружено ореолом мученичества и славой мудреца. В своих трудах Ориген смог представить христианские моральные требования как следствие философских представлений о Боге, о вселенной, о человеке.
Вторую половину своей жизни Ориген провел в Кесарии, где занимался преподаванием и философскими изысканиями. В Кесарии он создал библиотеку, в которой хранились рукописи христианских авторов, а также философов-язычников. Библиотека, созданная Оригеном, пользовалась большой известностью. Позднее, когда император Константин захотел снабдить свою новую столицу Библией, он обратился за пятьюдесятью копиями именно в скрипторий кесарийской библиотеки.
Иероним называл Оригена величайшим учителем после апостолов и приложил много усилий, чтобы ознакомить западных христиан с его работами. Среди прочего Ориген написал более пятисот так называемых гомилий – кратких проповедей, посвящённых отдельным эпизодам из Библии. Их читали в церквях во время службы. Иероним перевёл несколько десятков гомилий Оригена. Работы Оригена переводил и Руфин.