Римское духовенство официально обратились к Иерониму, чтобы тот дал отпор неправедному учению, будоражившему Рим. Иероним прислал из Вифлеема свой трактат «Две книги против Иовиниана». Это – самый длинный из всех его памфлетов, самый гневный, самый невыдержанный и грубый на язык. Больше всего Иеронима возмутило уравнивание замужнего положения с девственностью. Женщина – существо сексуальное. Именно Ева ввергла в грех Адама, пользуясь своей привлекательностью. Только будучи девственницей, женщина может уравняться в духовном развитии с мужчиной.
В запутанной истории развития христианского учения, в какой-то момент церковники подвергли критике толкование Троицы Оригеном и увидели в его трактовке источник ереси. В 393 году Иеронима и Руфина обвинили как последователей Оригена. Руфин отказался сделать формальное отречение от своих взглядов по этому вопросу, а Иероним согласился. Возможно, ему просто хотелось продолжить работу, и он не хотел, чтобы к нему приставали с ненужными спорами.
В 397 году, после двадцати пяти лет пребывания на Востоке, Руфин покинул монастырь в Иерусалиме и вернулся в Италию. Для начала он представил римлянам свой перевод книги Евсевия Кесарийского «В защиту Оригена». В том же году он опубликовал в Риме перевод главного труда Оригена «О началах». В предисловии Руфин написал, что когда-то Иероним восхищался Оригеном. Своим упоминанием старых увлечений Руфин чрезвычайно разозлил Иеронима. Многолетняя великая дружба закончилась великой ссорой. Иероним обладал темпераментом, далёким от христианского смирения. Иероним яростно раскритиковал и Оригена, и Руфина (Иероним всё делал яростно). Тем не менее, Руфин до конца своих дней остался верен «вредоносному учению». В 399 году Руфин покинул Рим.
Последние годы Иеронима были горестными. В 404 году умерла Павла. Её деньги были потрачены ещё до её смерти. Монахи и монахини часто голодали и можно только догадываться о тех трудностях, с которыми им пришлось столкнуться. В 410 году в Вифлеем дошла весть о взятии готами Рима. Среди множества печальных известий пришло сообщение о гибели Марцеллы.
Проживание в монастыре стало крайне тяжелым. В какой-то момент толпа атаковала монастыри и подожгла постройки. Кто были эти люди? Беженцы-язычники из Италии после победы Алариха? Неизвестно. Некоторое время Иероним и Евстохия вынуждены были скитаться. Но они вернулись в монастырь. Туда же прибыла внучка Павлы, тоже Павла. В 418 году умерла Евстохия. Иероним пережил двух своих самых близких людей. Несмотря на неурядицы, Иероним продолжал трудиться. Последней его работой были комментарии на книгу пророка Иезекииля.
Умер Иероним 30 сентября то ли 419, то ли 420 года. Он был похоронен в Вифлееме. В XIII веке стали утверждать, что его останки перевезены в Рим и находятся где-то в Сикстинской капелле.
Очень долго, вплоть до XV столетия, Иеронима чтили, прежде всего, как аскета. Его считали самым преданным Иисусу человеком. Иероним победил свою плоть и тем самым заслужил вечную славу на небесах. По святости он не уступал Иоанну Крестителю и апостолам. В легендах он оставался девственником до самой смерти, ни разу в жизни не прикоснулся ни к рыбе, ни к мясу, и даже не употреблял слов, означавших скоромную пищу. Иероним носил власяницу, спал на камнях и три раза в день умерщвлял свою плоть камнем. Его святость творила чудеса. Обращения в молитве к его имени было достаточно, чтобы невинно осуждённые спаслись, а больные излечились. Его дух являлся к различным святым: иногда один, иногда вместе с духом Иоанна Крестителя. Мудрец и наставник, он растолковывал самые неясные места в книгах. Считалось, что Иероним знал не только три главных языка – латинский, греческий и еврейский, но вообще все языки, какие только существовали на земле. Он перевёл все книги Ветхого и Нового Завета и написал великое множество духовных книг.
В начале XV века был создан орден «Бедных отшельников Святого Иеронима». Папа Мартин V официально признал орден в 1421 году.
Категоричное отрицание ценности брака, как это утверждал Иероним, со временем сменилось запретом на женитьбу только для избранных. В 1215 году на Латеранском Соборе был одобрен официальный запрет на женитьбу католическим священнослужителям. Отказ от женитьбы возможен и сейчас, но его редко выбирают из нравственных соображений. Идеалы аскезы оказались недоступными и всегда нарушались не только простыми людьми, но и служителями церкви. Запреты на нормальную брачную жизнь тяготили людей. Одно из объяснений лёгкости победы Магомета над христианами папа Пий II находил в том, что Магомет позволил невежественным людям пользоваться магическими заклинаниями и сексуальными удовольствиями (Пий II, «Комментарии» Кн.II, гл.1).