Так как контакты с пленённым Франциском I были ограничены, Луизе Савойской приходилось самостоятельно руководить внешней политикой Франции. Она принимала у себя иностранных послов и вела переговоры с принцами и принцессами. Среди последних была Маргарита Австрийская, правительница Нидерландов и тётка императора. Обе дамы воспитывались вместе при дворе Анны де Божё и приходились друг другу родственницами, так как Маргарита была вдовой брата Луизы, Филиберта II Савойского. Таким образом, 14 июля 1525 года две женщины достигли так называемого перемирия в Бреде, нейтрализующего границу между Францией и Нидерландами. А 30 августа по приказу герцогини Ангулемской от имени Франциска I в английском городе Мур на пять лет был заключён «Договор о мире, дружбе и союзе» с королём Генрихом VIII. Для регентши это означало создание источника давления на императора.
Кроме того, Мадам отправила первое французское посольство к турецкому султану. Посла, имя которого не известно, сопровождали двенадцать человек, которые везли подарки, в том числе большой алмаз и на двенадцать тысяч дукатов серебра. Но это посольство так и не добралось до Стамбула, будучи уничтожено турецкими солдатами в Боснии. Паша Боснии, сделавший это в целях грабежа, оправдываясь перед Сулейманом Великолепным, писал ему, что приказал убить французского посла якобы потому, что тот осмелился идти к турецкому султану без подарков. Несколько позднее хорватский магнат Янош Франджипани в одежде паломника пронёс под стелькой башмака письмо Франциска I султану. Французский король умолял Сулеймана I не оставлять его в тяжёлом положении.
Ответ Великого турка был весьма примечателен: «Ты, француз и король Франции, прислал со своим верным слугой Франджипани письмо ко мне в Порту и уведомил меня, что находишься сейчас в темнице и что неприятель завладел твоим государством, и ты просишь у меня содействия и помощи для возвращения тебе свободы. После того, как всё это было изложено у подножия моего трона, который служит прибежищем для всего мира, моя императорская учёность вникла во все подробности этого дела… Наши славные предки (да освятит Аллах их могилу) никогда не переставали вести войны, чтобы отразить неприятеля и приобрести новые владения. И мы шли по их следам… И днём, и ночью осёдлан наш конь, и мы опоясаны мечом».
Однако послание Сулеймана, обещавшего напасть на имперские войска, находившиеся в Италии, с моря, а также вторгнуться в Австрию со стороны Венгрии, попало в руки Карла V. О связях Франциска с главным врагом христиан стало известно всей Европе. Летом 1526 года турки всё же вторглись в Венгрию и нанесли 29–30 августа поражение в битве при Мохаче королю Людовику Венгерскому, зятю императора.
Наконец, Карл Алансонский и его армия вошли в Лион. Вся Франция осуждала малодушие этого принца, парламент угрожал ему лишением всех прав, а население демонстрировало по отношению к нему презрение и насмешки. Вынужденный по приказу регентши предстать перед ней немедленно по прибытии в город, он был принят своей надменной тёщей с суровым презрением. Несчастный герцог испил чашу позора до дна, когда его жена отказалась допустить его к себе и поддерживать любую связь с предателем её брата. Впрочем, Маргарита никогда не любила своего мужа, и только благодаря советам епископа Мо и под влиянием религиозных чувств она заставила себя жить с ним до его отъезда в Италию. Герцог Вандомский, глава Государственного совета, похоже, также бросил своего шурина на произвол судьбы. Таким образом, покинутый всеми, герцог Алансонский, испугавшись ареста, решил тайно покинуть Лион и удалиться в Аржантан, но волнение настолько усилило приступ плеврита, от которого он страдал, что в состоянии крайнего душевного и физического недомогания он слёг в постель.
Состояние Карла Алансонского с каждым днём становилось всё более тревожным: охваченный лихорадкой и раздавленный чувством непоправимого позора, он с беспокойством ожидал смерти. Маргарите, наконец, сообщили о его плачевном состоянии. Совесть подсказала принцессе, что её поведение по отношению к несчастному мужу не отличалось той снисходительностью, которую проповедовала религия. Сострадание к его безнадёжному положению побудило её теперь искренне ходатайствовать за него перед матерью, и, с её соизволения, она решила навестить мужа.
С этого дня и вплоть до его кончины Маргарита неустанно заботилась о нём. Перед смертью герцог Алансонский выразил желание получить помилование короля. И Маргарита пообещала сообщить об этом своему брату, что исполнила в апреле 1525 года:
— …Больше ничего не добавлю, кроме как молю Вас принять самое смиренное почтение монсеньора д'Алансона, который считает свою свободу… таким большим несчастьем, что до тех пор, пока он снова не увидит Вас, он считает свою жизнь равной смерти; которую, со всем, что дал ему Бог, он смиренно посвящает служению Вам…