Попрощавшись с матерью, герцогиня Алансонская отправилась в маленький городок и, одновременно, порт Эг-Морт, где её ждал эскадрон, чтобы доставить в Барселону. Тем не менее, Маргарита и её свита задержались в Эг-Морте почти на две недели в ожидании охранной грамоты императора. Но оказалось, что она была составлена в слишком расплывчатых выражениях и гарантировала принцессе свободу лишь на три месяца, что вызвало серьёзные подозрения у советников Маргариты. Тем временем погода настолько испортилась, что капитаны эскадры, которой было поручено доставить герцогиню Алансонскую к берегам Испании, категорически отказались выходить в море во время продолжающихся штормов. Однако это не остановило сестру короля, которая твёрдо заявляла о своей решимости совершить путешествие, несмотря ни на какие опасности, и отказалась тратить время на получение новой грамоты, составленной в более приемлемых выражениях.
В августе 1525 года она написала брату из Эг-Морта:
— Монсеньор, мой посланец расскажет Вам, как Небо, море и советы друзей объединились, чтобы задержать моё путешествие. Но, наконец, Тот, кому все повинуются, сподобился послать нам такую благоприятную погоду, что все трудности преодолены; и даже те, кто больше всего сомневался вчера вечером, сегодня утром посоветовали мне уехать, что я и собираюсь сделать, движимая горячим желанием увидеть Вас, которое Вы один, монсеньор, можете оценить…
Французская эскадра с герцогиней Алансонской на борту отплыла из Эг-Морта примерно в начале сентября 1525 года. Она состояло из шести французских и пяти генуэзских судов под командованием Андреа Дориа. Приближённые Маргариты сильно страдали от морской болезни, за исключением сенешаля Пуату, но сама она избежала этих дополнительных страданий и хорошо перенесла своё путешествие.
— Ибо, — с энтузиазмом отмечает она в письме королю, — крайнее желание увидеть Вас, монсеньор, поглотило все остальные страдания.
Маргарита высадилась в Паламо, мощном форте на побережье Каталонии. Как только до императора дошли сведения об этом, он отправил Ланнуа поздравить принцессу с высадкой на берег и проводить её до Мадрида.
Когда сестра Франциска прибыла в Барселону, её встретили с большой пышностью. Власти города, одетые в парадные одежды, собрались, чтобы поприветствовать её, как и многие высокопоставленные вельможи Каталонии. Народ принял её с энтузиазмом, ибо испанцы почти повсеместно не одобряли политику своего монарха по отношению к его поверженному врагу, и они оценили великодушную преданность Маргариты, которая так бесстрашно рисковала потерей собственной свободы.
Во время своего краткого пребывания в Барселоне принцесса постоянно переписывалась со своим братом, к которому она немедленно отправила Монморанси. Известия о здоровье Франциска, привезённые вице-королём, были далеко не обнадеживающим, поэтому по пути в Мадрид она почти не останавливалась, чтобы отдохнуть или подкрепиться. Маргарита и её свита путешествовали на носилках с мулами в сопровождении почётного караула под командованием дона Уго де Монкады.
10 сентября во Фраге, городке на границе Арагона, она получило письмо от Монморанси с печальным известием о продолжающемся недомогании Франциска. И, чтобы отвлечься, во время своего тоскливого путешествия писала письма, сочиняла стихи, читала или беседовала со своей первой дамой. Иногда сенешаль Пуату писал под её диктовку, а в другие дни декламировал стихи, чтобы подбодрить свою госпожу, которая, подавленная горем и тревогой, часто искала утешения в слезах. Примерно на второй или третий день своего путешествия герцогиня Алансонская отправила Гийома дю Белле в Мадрид с письмами к Монморанси и королю.
— Мне нет нужды упоминать о радости, которую я испытываю, приближаясь к месту (Мадриду), в котором я так долго мечтала оказаться, — сообщала она маршалу, — поверьте, я никогда раньше так не ценила брата, и не могла подумать, что люблю его так сильно!
Если до императора уже давно доходили самые тревожные вести об упадке умственных и физических сил его пленника, то Маргарита даже не подозревала о масштабах прискорбных разрушений, причинённых лихорадкой, которая медленно отнимала у её брата силы. Кроме того, болезнь короля усугублялась нездоровой обстановкой его тюрьмы в Мадриде. Лихорадка прогрессировала так быстро, что Франциск уже не вставал со своего ложа, не мог ни есть, ни пить, ни спать, и ничто не могло вывести его из оцепенения, делавшего его безразличным ко всему окружающему.